Nawrotowa FSGS po transplantacji – wyzwania i nowe możliwości terapeutyczne

Jakie wyzwania stawia nawrotowa FSGS po transplantacji?

Ogniskowa segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) w postaci nawrotowej po przeszczepieniu nerki stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne, dotykające ponad 50% biorców z pierwotną FSGS. Choroba ta manifestuje się jako idiopatyczny zespół nerczycowy, przy czym diagnoza wymaga wykluczenia przyczyn wtórnych, takich jak czynniki genetyczne, infekcje wirusowe czy działania niepożądane leków. U pacjentów pediatrycznych pierwotną FSGS leczy się środkami immunomodulującymi, w tym glikokortykosteroidami, inhibitorami kalcyneuryny, antymetabolitami jak mykofenolan mofetylu oraz rytuksymabem.

Nawrotowa FSGS (rFSGS) charakteryzuje się wysokim ryzykiem utraty przeszczepu, sięgającym nawet 50%. Częstość występowania rFSGS jest trudna do precyzyjnego określenia, z szacunkami wahającymi się od 17% do 55%, co wynika z rzadkości przypadków i małych grup badanych. Najrzetelniejsze dane pochodzą z wieloośrodkowego badania kohortowego Post-Transplant Glomerular Disease (TANGO), które objęło 11 742 dorosłych biorców przeszczepu nerki. Wśród 176 pacjentów z potwierdzoną biopsyjnie pierwotną FSGS, u 57 osób (32%) doszło do nawrotu FSGS, zazwyczaj w ciągu 1,5 miesiąca po transplantacji.

Czy potrafisz ocenić ryzyko i możliwości leczenia nawrotowej FSGS?

Do czynników ryzyka nawrotu FSGS po transplantacji należą: młodszy wiek w momencie wystąpienia choroby pierwotnej, szybka progresja do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD), rasa kaukaska, wcześniejsza nefrektomia nerki własnej, niższy wskaźnik masy ciała (BMI) w czasie transplantacji oraz historia nawrotu w poprzednim przeszczepie. Co istotne, podtyp histologiczny FSGS w nerce własnej, niezgodność antygenów HLA oraz wybór terapii immunosupresyjnej przy transplantacji nie wykazały znaczącego wpływu na ryzyko nawrotu.

Leczenie rFSGS najczęściej obejmuje plazmaferezę, a w niektórych przypadkach terapię adjuwantową rytuksymabem, która pozwala osiągnąć częściową lub całkowitą remisję u nawet 57% pacjentów. Obecnie brakuje jednak ustandaryzowanych wytycznych dotyczących postępowania w rFSGS po transplantacji nerki.

Czy ofatumumab to nowa nadzieja w terapii rFSGS?

Ofatumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD20 na limfocytach B, prowadzącym do selektywnej deplecji tych komórek. W przeciwieństwie do rytuksymabu, ofatumumab wiąże się z innym epitopem CD20 z wyższym powinowactwem i wywołuje silniejszą cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. Lek został zatwierdzony przez FDA do leczenia nawracających postaci stwardnienia rozsianego (SM) oraz przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) u dorosłych, przy czym jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Dożylne stosowanie ofatumumabu w leczeniu rFSGS zostało opisane w kilku małych seriach przypadków. Podskórne (SC) podawanie ofatumumabu oceniano w kilku badaniach klinicznych dla SM, wykazując zarówno skuteczność, jak i korzystny profil bezpieczeństwa, nawet u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem. Droga podskórna oferuje dodatkową zaletę możliwości samodzielnego podawania w domu przez pacjentów lub ich opiekunów, potencjalnie zmniejszając potrzebę hospitalizacji.

W opisywanym przypadku 19-letniej pacjentki po przeszczepieniu nerki, która doświadczyła dwóch epizodów nawrotowej FSGS z towarzyszącym ostrym uszkodzeniem nerek (AKI), zastosowano innowacyjne podejście terapeutyczne. Ze względu na wcześniejszą ciężką reakcję typu serum sickness po rytuksymabie, zdecydowano się na leczenie plazmaferezą w połączeniu z podskórnym podaniem ofatumumabu (Kesimpta). Wybór ofatumumabu był podyktowany jego humanizowaną naturą, co zmniejsza ryzyko reakcji alergicznych.

Opracowany protokół leczenia obejmował cztery cotygodniowe zabiegi plazmaferezy, z Kesimptą podawaną podskórnie w dawce 20 mg dwa razy w tygodniu, na zakończenie zaplanowanej sesji plazmaferezy. Plazmaferezę przerywano na 48-72 godziny po podaniu Kesimpty. Poziomy CD20 były badane po dwóch dawkach leku. Następnie częstotliwość dawkowania Kesimpty zmniejszono do raz w tygodniu, łącznie obejmując 6-tygodniowy kurs leczenia.

Jak rozwija się kliniczny obraz nawrotowej FSGS?

Pacjentka, zdiagnozowana z pierwotnym idiopatycznym steroidoopornym zespołem nerczycowym w wieku 22 miesięcy, początkowo była steroidozależna i wymagała immunomodulatorów drugiej i trzeciej linii. Wstępna biopsja nerki wykazała chorobę minimalnych zmian. Ostatecznie rozwinęła oporność na leczenie immunosupresyjne, w tym wysokie dawki sterydów, cyklofosfamid, inhibitory kalcyneuryny, mykofenolan mofetylu i rytuksymab. Leczenie rytuksymabem doprowadziło do zagrażających życiu reakcji typu serum sickness, charakteryzujących się wysoką gorączką, wysypką pokrzywkową i hipotensją, występującymi 2 tygodnie po początkowej dawce. W wieku 14 lat progresja do ESKD wymagała hemodializy przez 2 lata przed otrzymaniem przeszczepu nerki od zmarłego dawcy.

48 godzin po transplantacji u pacjentki szybko rozwinął się nawrót zespołu nerczycowego, powikłany AKI z oligurią i pogarszającą się filtracją kłębuszkową (GFR), nieodpowiadającą na wysokie dawki pulsów steroidowych i codzienną plazmaferezę. Doświadczyła ciężkich obrzęków i masywnej proteinurii, wahającej się od 30 do 40 g/dobę. Biopsja przeszczepionej nerki potwierdziła nawrót FSGS.

Z powodu zależności od plazmaferezy, pacjentka otrzymała dwie dawki rytuksymabu z protokołem desensytyzacji. Jednak serum sickness nawróciło. Następnie osiągnęła przedłużoną całkowitą remisję FSGS, a AKI ustąpiło, pozwalając na stopniowe odstawianie plazmaferezy. Trzy lata później doświadczyła drugiego nawrotu FSGS, prezentując masywną proteinurię 13 g/dobę, ale bez pogorszenia GFR. Szybko rozpoczęto leczenie plazmaferezą. Jednak po tymczasowym przerwaniu plazmaferezy z powodu bakteryjnego zakażenia cewnika żylnego centralnego, rozwinęła się uporczywa masywna proteinuria, obrzęki i pogorszenie GFR.

Przeciwciała specyficzne dla dawcy były ujemne. Badanie PCR moczu na obecność wirusa BK również było negatywne. Biopsja przeszczepu nie wykazała dowodów na odrzucenie humoralne ani komórkowe. Mikroskopia elektronowa ujawniła zatarcie wypustek podocytów, zgodne z nawrotem FSGS. Wznowiono zintensyfikowaną plazmaferezę, cztery sesje tygodniowo, bez poprawy proteinurii czy GFR. Kesimptę rozpoczęto w dawce 20 mg, podawanej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, według zmodyfikowanego protokołu opartego na standardowym schemacie dla SM.

Czy innowacyjne podejścia poprawiają wyniki transplantacji w rFSGS?

Nawrotowa FSGS stanowi najwyższe ryzyko niewydolności przeszczepu wśród chorób kłębuszkowych, z ryzykiem względnym 2,25. Nawrót choroby zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 2 lat po transplantacji, z odsetkiem niewydolności przeszczepu sięgającym 50% w ciągu 5 lat. Nie istnieje standardowy protokół leczenia rFSGS po przeszczepieniu nerki. Różne protokoły leczenia, w tym plazmafereza, immunoadsorpcja i terapie immunosupresyjne, wykazały różną skuteczność. Najnowsze wytyczne konsensusu sugerują szybkie leczenie intensywną plazmaferezą, z wymianą 1-1,5 objętości osocza na albuminę lub hemofiltraty, używając osocza tylko gdy poziom fibrynogenu jest niski. Większość raportowanych schematów wykazuje około 50% remisji przy kombinacji plazmaferezy i rytuksymabu.

Ofatumumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-CD20, wiąże się z celem CD20 za pomocą domeny Fab w odrębnym epitopie położonym najbliżej powierzchni komórki, oferując bardziej rozległe miejsce wiązania w porównaniu z innymi przeciwciałami anty-CD20. Wcześniejsze doniesienia opisywały ofatumumab jako leczenie ratunkowe dla rFSGS u pacjentów, którzy wykazali reakcję alergiczną na rytuksymab. W modelu mysim wykazano, że podskórne podawanie ofatumumabu zwiększa ukierunkowanie na węzły chłonne w porównaniu z podawaniem dożylnym. Może to poprawić skuteczność leku, ponieważ węzły chłonne są kluczowymi miejscami, gdzie patogenne komórki B i T wchodzą w interakcje.

Nasza pacjentka, która miała wcześniejszą reakcję typu serum sickness na rytuksymab, była leczona protokołem desensytyzacji, bez powodzenia. Ofatumumab wybrano ze względu na jego humanizowaną naturę, przewidując mniej reakcji alergicznych. Dotychczas doniesienia o stosowaniu ofatumumabu w tym wskazaniu ograniczały się do podawania dożylnego, zwykle w wysokich dawkach. Według naszej wiedzy, jest to pierwszy przypadek rFSGS leczony podskórnym ofatumumabem.

Proponujemy protokół obejmujący dawkowanie dwa razy w tygodniu podskórnego ofatumumabu w dawce 20 mg podczas intensywnej plazmaferezy, z regularnym monitorowaniem poziomów CD20 i CD19, ponieważ same poziomy CD20 mogą być niewykrywalne po tym leczeniu z powodu nasycenia CD20 przez ofatumumab. Po 2 tygodniach terapii podskórnym ofatumumabem, lub gdy CD19 i CD20 osiągną niewykrywalne poziomy, dawkowanie jest zmniejszane do raz w tygodniu, na łączny okres 6 tygodni. Przy tym schemacie nasza pacjentka nie doświadczyła poważnych działań niepożądanych.

Podskórne podawanie ofatumumabu umożliwia leczenie ambulatoryjne, eliminując potrzebę hospitalizacji. To podejście zmniejsza również ryzyko szybkiego wzrostu poziomów leku we krwi, co może wystąpić przy podawaniu dożylnym i potencjalnie prowadzić do ciężkich reakcji alergicznych, ponieważ lek jest wchłaniany bardziej stopniowo.

Dalsze badania kliniczne wykorzystujące ten proponowany protokół mogą pomóc w udoskonaleniu odpowiedniej dawki i dostarczyć danych dotyczących wskaźników remisji rFSGS w odpowiedzi na terapię ofatumumabem.

Podsumowanie

Nawrotowa ogniskowa segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) stanowi poważne powikłanie po przeszczepieniu nerki, dotykając od 17% do 55% biorców. Choroba charakteryzuje się wysokim ryzykiem utraty przeszczepu, sięgającym 50% w ciągu 5 lat. Standardowe leczenie obejmuje plazmaferezę i rytuksymab, jednak nie istnieją ustandaryzowane wytyczne terapeutyczne. Nową opcją leczenia jest ofatumumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-CD20, które w podaniu podskórnym wykazuje obiecujące rezultaty. Opisany przypadek 19-letniej pacjentki z nawrotową FSGS, leczonej podskórnym ofatumumabem w połączeniu z plazmaferezą, przedstawia innowacyjne podejście terapeutyczne, szczególnie korzystne dla pacjentów z reakcjami alergicznymi na rytuksymab. Zaproponowany protokół leczenia umożliwia terapię ambulatoryjną i zmniejsza ryzyko reakcji alergicznych dzięki stopniowemu wchłanianiu leku.