Czy OFA rewolucjonizuje leczenie SM? Nowe dane z badań klinicznych

Czy OFA rewolucjonizuje leczenie SM?

Dane z badania rzeczywistej praktyki klinicznej (RWE) potwierdziły wysoką skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa ofatumumabu (OFA) w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-remisyjnym (RRMS). Stwardnienie rozsiane to choroba autoimmunologiczna ośrodkowego układu nerwowego, rozwijająca się głównie między 20. a 40. rokiem życia, z rosnącą częstością występowania na całym świecie, w tym w Polsce. Neuroinflammacja prowadzi do demielinizacji, neurodegeneracji i utraty aksonów, odpowiedzialnych za postęp niepełnosprawności. Mimo że SM pozostaje chorobą nieuleczalną, obecne terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT) wydłużają jakość życia pacjentów bez progresji klinicznej i radiologicznej.

Skuteczność leczenia w SM jest oceniana w odniesieniu do parametru NEDA-3 (No Evidence of Disease Activity), definiowanego jako brak rzutów, stabilny stan neurologiczny oceniany w Rozszerzonej Skali Niewydolności Ruchowej (EDSS) oraz brak nowych/powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych lub zmian wzmacniających się po podaniu gadolinu (GEL) w obrazach T1-zależnych w badaniu MRI. Badania kliniczne SM wykorzystują również różne metody monitorowania progresji choroby, w tym Potwierdzoną Progresję Niepełnosprawności (CDP) oceniającą określony wzrost EDSS oraz progresję atrofii mózgu.

Jak OFA działa i jakie ma zalety?

Rola limfocytów B w patogenezie SM została ostatnio podkreślona w dużej mierze dzięki odkryciu leków o wysokiej skuteczności z przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, które powodują deplecję limfocytów B. Ofatumumab jest pierwszym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 zatwierdzonym do leczenia RRMS, które wiąże się z odrębnym epitopem CD20 i powoduje prawie całkowitą deplecję limfocytów B w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) przy niższym stężeniu niż inne przeciwciała anty-CD20.

W pierwszym badaniu klinicznym OFA w SM, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo fazy 2, odnotowano >99% redukcję zmian wzmacniających się po gadolinie w obrazach T1-zależnych oraz deplecję limfocytów B. Następnie badanie MIRROR fazy 2b kontrolowane placebo potwierdziło >90% redukcję zmian i umożliwiło oszacowanie bezpieczeństwa dawek podskórnych (SC), które znacznie zmniejszają liczbę reakcji związanych z infuzją (IRR). W badaniach fazy 3 ASCLEPIOS I i II, OFA SC w porównaniu z teryflunomidem wiązał się ze znacznie niższymi rocznymi wskaźnikami rzutów (ARR), zmniejszonym ryzykiem pogorszenia niepełnosprawności po 3 i 6 miesiącach oraz prawie całkowitą redukcją GEL.

OFA może być samodzielnie podawany przez pacjenta w domu podskórnie co miesiąc bez premedykacji, z początkową dawką 20 mg (w 0,4 ml) w tygodniach 0, 1 i 2. W badaniach ASCLEPIOS I/II, formulacja podskórna OFA wiązała się z wysokim poziomem zgodności (98,8%). Iniekcje OFA były w większości dobrze tolerowane, a występowanie miejscowych i ogólnoustrojowych IRR, w tym bólu głowy, gorączki i objawów grypopodobnych, było najwyższe po pierwszej iniekcji i znacznie zmniejszało się przy kolejnych iniekcjach.

Jakie są wytyczne stosowania OFA w praktyce?

Na podstawie wyników badań klinicznych, FDA zarejestrowała OFA do leczenia pacjentów z RRMS w sierpniu 2020 r., a EMA w marcu 2021 r. Od 1 listopada 2022 r. OFA został zatwierdzony do leczenia pacjentów z RRMS w Programie Terapeutycznym leczenia SM Ministerstwa Zdrowia w Polsce (Nr B.29).

W retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w ośrodkach medycznych Górnego Śląska oceniono 184 pacjentów z RRMS (133 kobiety i 51 mężczyzn, średni wiek 37,96 ± 10,95 lat), którzy rozpoczęli terapię OFA w okresie od grudnia 2022 do grudnia 2024 roku. Grupę podzielono na 51 pacjentów naiwnych terapeutycznie (otrzymujących OFA jako pierwszą linię leczenia) oraz 133 pacjentów przestawionych z innych DMT. Wśród 184 pacjentów, 142 ukończyło 12-miesięczną obserwację z pełną oceną kliniczną i radiologiczną. Pacjenci naiwni byli statystycznie młodsi i mieli krótszy czas trwania choroby niż pacjenci po zmianie terapii.

Wcześniejsze schematy leczenia obejmowały różne DMT, takie jak fumaran dimetylu (51 pacjentów), teryflunomid (14), interferon beta (10), octan glatirameru (9), ozanimod (4), fingolimod (2), natalizumab (2), kladrybina (2) i alemtuzumab (1), przed przejściem na ofatumumab.

Pacjenci byli kwalifikowani do terapii OFA zgodnie z zasadami kwalifikacji Programu Terapeutycznego Ministerstwa Zdrowia w SM (B.29). Kryteria włączenia do OFA obejmowały: diagnozę RRMS na podstawie kryteriów McDonalda potwierdzoną badaniem MRI, dowody aktywności choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy (co najmniej jeden rzut kliniczny lub jedna zmiana GEL), wynik EDSS między 0 a 4,5 oraz wiek ≥18 lat, bez przeciwwskazań wymienionych w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Ocena kliniczna obejmowała badanie neurologiczne z oceną EDSS, przegląd historii choroby i rutynowe badania laboratoryjne wykonywane co 3 miesiące. Monitorowanie radiologiczne składało się z corocznego badania MRI mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym. EDSS był oceniany przez certyfikowanych neurologów doświadczonych w SM w każdym ośrodku. Gdy było to możliwe, ten sam klinicysta oceniał tego samego pacjenta w kolejnych wizytach, aby zmniejszyć zmienność między oceniającymi.

Jak OFA wpływa na przebieg choroby?

Po 12 miesiącach leczenia, parametr NEDA-3 osiągnięto u 76,06% pacjentów, co stanowi wynik wyższy niż w badaniach rejestracyjnych ASCLEPIOS I/II, gdzie NEDA-3 osiągnięto u 48% pacjentów w pierwszym roku terapii. W badaniach ALITHIOS (przedłużenie badania ASCLEPIOS), odsetek pacjentów osiągających NEDA-3 wzrósł do 80%, 87,5%, 89,2% i 93,4% odpowiednio w kolejnych latach.

W badanej grupie odnotowano niską aktywność kliniczną i radiologiczną choroby. Rzuty kliniczne wystąpiły u 17 pacjentów (12%), nowe lub powiększone zmiany T2-zależne u 18 pacjentów (12,67%), a zmiany wzmacniające się po gadolinie u 5 pacjentów (3,52%). Progresja w skali EDSS została stwierdzona u 18 pacjentów (12,67%), natomiast poprawa EDSS u 20 pacjentów (14,18%). Co istotne, nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w parametrach aktywności choroby między pacjentami naiwymi a pacjentami po zmianie terapii, co sugeruje wysoką skuteczność OFA niezależnie od wcześniejszego statusu leczenia.

Co mówią badania RWE o efektywności OFA?

Wyniki te są zgodne z innymi opublikowanymi badaniami RWE. W 12-miesięcznym badaniu obejmującym 175 pacjentów zaobserwowano znaczne zmniejszenie częstości rzutów, z tylko jednym rzutem zgłoszonym po około czterech miesiącach leczenia. Badania MRI wykazały zmniejszenie liczby nowych zmian T2-zależnych i wzmacniających się po gadolinie, a 90% pacjentów pozostało na terapii, co wskazuje na wysoką wytrwałość w leczeniu. Podobnie, niemieckie prospektywne badanie obejmujące 81 pacjentów ze średnim okresem obserwacji 10 miesięcy wykazało tylko cztery rzuty w całej kohorcie i brak dowodów na progresję EDSS.

Nasze wyniki są zgodne z niedawno opublikowanym polskim wieloośrodkowym badaniem Stępień i wsp., gdzie 72,7% z 430 pacjentów osiągnęło NEDA-3 po 12 miesiącach, co jest porównywalne z naszą kohortą (76,1%), pomimo różnic w wyjściowych progach niepełnosprawności i szerszych kryteriach włączenia. Podobnie, Tai i wsp., w analizie opartej na danych z USA obejmującej 779 pacjentów, wykazali 75% redukcję rocznego wskaźnika rzutów i mniejszą liczbę hospitalizacji po rozpoczęciu leczenia ofatumumabem, co dodatkowo potwierdza jego skuteczność w rutynowej praktyce.

Jak wygląda profil bezpieczeństwa OFA?

W zakresie bezpieczeństwa terapii, zdarzenia niepożądane (AE) wystąpiły u 123 pacjentów (66,9%), przy czym większość z nich miała łagodny charakter. Nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi AE były reakcje związane z infuzją, zgłoszone u 116 pacjentów (63,04%), głównie po początkowych dawkach. Infekcje wystąpiły u 30 pacjentów (16,3%), w tym zakażenia dróg oddechowych (34 przypadki), zakażenia dróg moczowych (14 przypadków), zakażenia wirusem opryszczki (11 przypadków) i zakażenia przewodu pokarmowego (4 przypadki). Wszystkie infekcje sklasyfikowano jako stopnia 1-2 według CTCAE; nie odnotowano infekcji stopnia ≥ 3, hospitalizacji ani poważnych zdarzeń niepożądanych.

Według amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), inne często zgłaszane zdarzenia niepożądane obejmują zmęczenie, ból głowy, dreszcze, gorączkę, ból, nudności, wymioty oraz infekcje, takie jak zapalenie nosogardła, zakażenia dróg moczowych i zapalenie płuc. Niedawna analiza farmakovigilancyjna oparta na systemie FAERS potwierdziła te znane ryzyka, ale także zidentyfikowała dodatkowe potencjalne zdarzenia przy stosowaniu off-label, w tym “mgłę mózgową”, skurcze mięśni i zmiany nastroju, najczęściej występujące w pierwszym miesiącu leczenia.

Które czynniki decydują o powodzeniu leczenia?

Tylko dwóch pacjentów przerwało terapię OFA w okresie 12 miesięcy, co wskazuje na wysoką adherencję i wytrwałość w leczeniu. Jeden pacjent przerwał leczenie z powodu przewlekłych zakażeń dróg moczowych i utrzymującej się aktywności choroby, a drugi z powodu samej aktywności choroby. Oba przerwania nastąpiły przed 12 miesiącami ekspozycji, dlatego pacjenci ci zostali wykluczeni z 12-miesięcznej analizy skuteczności.

Analiza regresji logistycznej wykazała, że wyjściowa wartość EDSS w momencie rozpoczęcia leczenia OFA była istotnym predyktorem wystąpienia rzutu, podczas gdy wiek był istotnie związany z aktywnością w badaniu MRI (obecność zmian GEL) po roku leczenia. Nie stwierdzono statystycznie istotnych zależności między innymi zmiennymi a aktywnością kliniczną lub radiologiczną choroby, ani z progresją niepełnosprawności. Brak dodatkowych istotnych predyktorów może wynikać z relatywnie małej liczby potwierdzonych zdarzeń i ograniczonego czasu obserwacji.

Czy OFA to właściwa opcja przy zmianie terapii?

Główne powody zmiany wcześniejszej terapii na OFA obejmowały aktywność rzutową (44 pacjentów, 46,3%), aktywność radiologiczną (45 pacjentów, 47,4%) oraz zdarzenia niepożądane poprzedniej terapii (30 pacjentów, 32,6%). Dodatkowo, 28 pacjentów (29,5%) zostało przestawionych na OFA ze względu na oczekiwane korzyści terapeutyczne według decyzji klinicystów. Inne powody zmiany obejmowały progresję EDSS (3 pacjentów, 3,2%), de-eskalację terapii (4 pacjentów, 4,2%) i ponowne rozpoczęcie DMT po ciąży i porodzie (1 pacjent). Łącznie 64 pacjentów było wcześniej leczonych więcej niż jednym DMT.

Jak interpretować wyniki badań w praktyce klinicznej?

Z klinicznego punktu widzenia, wyniki badania potwierdzają wysokie bezpieczeństwo i skuteczność terapii OFA w badaniu RWE, co może ułatwić decyzje terapeutyczne przy wyborze DMT na każdym etapie choroby u pacjentów z RRMS. Dane RWE są niezbędne dla klinicystów, ponieważ odzwierciedlają wyniki leczenia w warunkach rutynowej opieki, które mogą różnić się od tych zgłaszanych w randomizowanych badaniach klinicznych.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Retrospektywny projekt mógł wprowadzić błąd selekcji, ponieważ pacjenci leczeni w ośrodkach referencyjnych trzeciego stopnia mogą nie być w pełni reprezentatywni dla szerszej populacji pacjentów z SM. Istnieje ryzyko błędu informacyjnego, ponieważ zdarzenia rzutowe, aktywność MRI lub łagodne zdarzenia niepożądane mogły być niedostatecznie zgłaszane lub niekonsekwentnie dokumentowane w rutynowej praktyce w porównaniu z rygorystycznymi protokołami monitorowania randomizowanych badań klinicznych. Błąd detekcji mógł wystąpić z powodu zmienności protokołów MRI i oceny EDSS w uczestniczących ośrodkach.

Podsumowując, dane z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdziły wysoką skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa ofatumumabu u pacjentów z rzutowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym. Wyższy odsetek pacjentów osiągnął status NEDA-3 po 12 miesiącach leczenia w porównaniu do kluczowych badań rejestracyjnych. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w skuteczności leczenia między pacjentami nieleczonymi wcześniej a tymi, którzy zmienili terapię z wcześniejszych leków.

Podsumowanie

Ofatumumab jest pierwszym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 zatwierdzonym do leczenia rzutowo-remisyjnego stwardnienia rozsianego. Badania z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdzają jego wysoką skuteczność – 76,06% pacjentów osiąga status NEDA-3 po roku terapii. Lek wykazuje niską aktywność kliniczną i radiologiczną choroby, z rzutami występującymi u 12% pacjentów i nowymi zmianami w MRI u 12,67% pacjentów. Profil bezpieczeństwa jest korzystny, z działaniami niepożądanymi głównie o charakterze łagodnym, występującymi u 66,9% pacjentów. Najczęstsze są reakcje związane z infuzją (63,04%) i infekcje (16,3%). OFA jest skuteczny zarówno u pacjentów rozpoczynających leczenie, jak i zmieniających terapię z innych leków. Możliwość samodzielnego podawania w domu zwiększa adherencję do leczenia, a wysoki odsetek pacjentów kontynuuje terapię.