Ocrelizumab skuteczny w opornym zapaleniu mózgu – nowe dane

Czy nowe podejście zmienia leczenie AE?

Ocrelizumab (OFA) jest skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu (AE) opornym na leczenie pierwszej linii lub z nawrotami choroby, jak wykazało badanie retrospektywne przeprowadzone na 18 pacjentach w Chinach. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu to grupa schorzeń o podłożu immunologicznym, w których autoprzeciwciała atakują białka powierzchniowe neuronów lub białka synaptyczne. Od czasu odkrycia encefalitis anty-NMDAR w 2007 roku, zidentyfikowano szereg autoprzeciwciał związanych z AE.

Według Chinese Consensus on Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis z 2022 roku, nawrotowe AE definiuje się jako ponowne pojawienie się objawów lub pogorszenie stanu (wzrost wyniku w skali mRS o 1 punkt lub więcej) po poprawie lub stabilizacji objawów trwającej ponad 2 miesiące. Standardowe leczenie AE obejmuje immunoterapię pierwszej linii (glikokortykosteroidy, dożylne immunoglobuliny – IVIG, plazmaferezę) oraz drugiej linii (cyklofosfamid, przeciwciała anty-CD20 jak rytuksymab). Po leczeniu pierwszej linii należy wdrożyć schemat oszczędzający steroidy lub strategię stopniowego zmniejszania dawki doustnego prednizonu w połączeniu z azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu (MMF) w celu osiągnięcia trwałej immunosupresji. Mimo rozwoju immunoterapii, około 40% pacjentów wykazuje złe rokowanie po leczeniu, co podkreśla znaczenie wczesnego wdrożenia odpowiedniej terapii.

Czy celowanie w komórki B to klucz do sukcesu?

Odpowiedź immunologiczna mediowana przez komórki B jest głównym mechanizmem immunopatogennym AE, a ukierunkowanie na komórki B za pomocą przeciwciał monoklonalnych CD20 jest uważane za strategię terapeutyczną w AE. Przeciwciała monoklonalne anty-CD20 to środki immunomodulujące, których funkcją jest wywołanie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, prowadzącej do deplecji limfocytów B CD20⁺. Rytuksymab (RTX) jest jednym z przeciwciał monoklonalnych anty-CD20, którego skuteczność w leczeniu AE została udowodniona, jednak istnieją pewne kontrowersje dotyczące działań niepożądanych i czasu leczenia RTX.

Ocrelizumab, jako w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-CD20, wykazuje mniej działań niepożądanych niż rytuksymab i jest obecnie zatwierdzony w leczeniu nawracającego stwardnienia rozsianego. W prezentowanym badaniu, 18 pacjentów z AE otrzymało leczenie OFA, co poskutkowało złagodzeniem objawów u pacjentów z niepowodzeniem terapii pierwszej linii lub z nawrotami choroby, a także zmniejszeniem liczby komórek B CD20⁺ we krwi.

Jak przeprowadzono badanie OFA w AE?

Badanie przeprowadzono jako jednoośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe. Zidentyfikowano pacjentów, którzy otrzymali podskórne wstrzyknięcie OFA w badanym szpitalu między wrześniem 2022 a październikiem 2024 roku poprzez przegląd elektronicznego systemu dokumentacji medycznej. Ze względu na retrospektywny charakter badania, zbieranie danych było ograniczone kompletnością i dokładnością dokumentacji medycznej, co może wprowadzać błąd informacyjny.

Do badania włączono 20 chińskich pacjentów z rozpoznaniem niepowodzenia immunoterapii pierwszej linii lub nawrotowego AE leczonych OFA. Dane od 18 pacjentów zebrano i przeanalizowano retrospektywnie, podczas gdy 2 pacjentów wykluczono z powodu niekompletnych danych lub braku obserwacji. Kryteria włączenia obejmowały: (1) spełnienie kryteriów diagnostycznych zaproponowanych w “Chinese Consensus on Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis” z 2022 roku; (2) niepowodzenie immunoterapii pierwszej linii definiowane jako utrzymywanie się wyniku mRS na poziomie 4 lub wyższym i/lub brak trwałej poprawy najbardziej wyraźnego objawu, oceniane przez 2 doświadczonych neurologów po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; (3) otrzymanie co najmniej jednego podskórnego wstrzyknięcia OFA.

Pacjenci otrzymywali podskórne wstrzyknięcia OFA 20 mg/tydzień, aż do momentu gdy odsetek komórek B CD20⁺ spadł poniżej 1%. Następnie poziomy CD20 były monitorowane co miesiąc, a dodatkowe wstrzyknięcia podawano, jeśli poziomy przekraczały 1%. Niektórzy pacjenci przerwali leczenie po fazie początkowej z powodu ograniczeń finansowych i nie otrzymali dalszej terapii. OFA rozpoczęto jako sekwencyjną monoterapię po przerwaniu wcześniejszych leczenia immunosupresyjnego z powodu niewystarczającej odpowiedzi. W okresie leczenia OFA nie stosowano jednocześnie innych terapii immunomodulujących, co pozwoliło na ocenę jego niezależnego efektu terapeutycznego.

Jakie są profile pacjentów i wyniki badań dodatkowych?

W badanej grupie znalazło się 12 mężczyzn i 6 kobiet, w wieku od 16 do 77 lat (średnia 38,06±18,99 lat). U 61,1% pacjentów wykryto przeciwciała anty-NMDAR, u 22,2% przeciwciała anty-GAD65, u 11,1% przeciwciała anty-LGI1, a u 5,6% przeciwciała anty-GABABR. Trzech pacjentów (16,7%) z zapaleniem mózgu anty-NMDAR miało również przeciwciała anty-MOG, a jeden pacjent (5,6%) z zapaleniem mózgu anty-NMDAR miał dodatkowo przeciwciała przeciw kwaśnemu białku włókienkowemu gleju (GFAP). Siedmiu pacjentów (38,9%) nie odpowiedziało na leczenie pierwszej linii, a 11 (61,1%) doświadczyło nawrotów. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej IVIG, 77,8% terapię pulsami glikokortykosteroidów, a 16,7% rytuksymab.

Badanie MRI wykazało nieprawidłowości u 50% pacjentów, obejmujące głównie hipokamp (22,2%), wyspę (16,7%), jądra podstawne (11,1%) i płat czołowy (5,6%). Nieprawidłowości w EEG stwierdzono u 61,1% pacjentów, w tym zwiększenie fal wolnych u 44,4% i fale padaczkowe u 38,9%.

Jak oceniono skuteczność terapeutyczną OFA?

Po zastosowaniu OFA zaobserwowano znaczącą poprawę objawów klinicznych. Wszystkie osoby z napadami padaczkowymi doświadczyły zmniejszenia ich częstotliwości, u 9 pacjentów poprawiły się objawy psychiczne, u 3 funkcje poznawcze, u 2 zmniejszyły się zaburzenia motoryczne, u 1 pacjenta poprawiły się zaburzenia mowy, u 1 pacjenta nastąpiła poprawa funkcji autonomicznych, a u 1 pacjenta poprawiło się niewyraźne widzenie. Test Wilcoxona wykazał, że leczenie OFA znacząco poprawiło objawy psychiczne (p=0,005) i napady padaczkowe (p=0,002). Po leczeniu OFA, dwóch pacjentów z opornymi objawami psychicznymi i padaczką wykazało poprawę, ale nadal nie mogli w pełni powrócić do normalnego życia. U pozostałych pacjentów nie wystąpił nawrót choroby.

Odsetek komórek B CD20⁺ we krwi obwodowej pacjentów znacząco zmniejszył się po leczeniu OFA (p<0,05). Przed leczeniem średni odsetek wynosił 9,61±7,65%. U pacjentów z nawrotowym AE wynosił 6,40±5,59%, a u pacjentów z niepowodzeniem immunoterapii pierwszej linii 16,03±7,58%. Po tygodniu spadł do 1,44±2,54%, a po miesiącu osiągnął najniższy poziom 0,58±1,14%. Po 2 miesiącach nastąpił niewielki wzrost do 1,08±1,74%, a po 6 miesiącach do 1,81±2,47%. U 7 pacjentów poziom komórek B CD20⁺ nadal spadał i utrzymywał się na niskim poziomie po powtórnych iniekcjach OFA.

Wyniki w skalach mRS i CASE stopniowo poprawiały się wraz z wydłużeniem czasu leczenia. Po 6 miesiącach obserwacji, odsetek pacjentów z wynikiem mRS ≤2 znacząco wzrósł. Analiza wariancji wykazała istotne różnice w wynikach mRS i CASE między 0. tygodniem a 1. tygodniem, 1. miesiącem, 2. miesiącem i 6. miesiącem (p<0,01 dla wszystkich porównań). Po tygodniu leczenia OFA zaobserwowano znaczącą poprawę wyników mRS w porównaniu do wartości wyjściowych (średnia zmiana: -1,39; 95% CI: -1,93 do -0,86; p<0,001). Najbardziej znacząca poprawa wyników mRS wystąpiła po 6 miesiącach terapii OFA (średnia zmiana: -2,28; 95% CI: -2,56 do -1,60; p<0,001). Podobnie, wyniki CASE wykazały znaczącą poprawę po tygodniu leczenia OFA (średnia zmiana: -2,28; 95% CI: -2,96 do -1,60; p<0,001). Największa poprawa wyników CASE była również widoczna w punkcie czasowym 6 miesięcy (średnia zmiana: -2,50; 95% CI: -3,40 do -1,60; p<0,001). W 6-miesięcznej obserwacji, średni wynik mRS wynosił 0 w grupie z komórkami B CD20⁺ ≥1% i 1,55 w grupie z komórkami B CD20⁺ <1%. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między tymi dwiema grupami (p≥0,05).

Jakie są aspekty bezpieczeństwa terapii OFA?

W zakresie bezpieczeństwa, u jednego pacjenta wystąpiły objawy gorączki i infekcji płucnej, które ustąpiły po antybiotykoterapii. Dwóch pacjentów zgłosiło przejściowy ból stawów palców i kolan; jeden pacjent odczuwał wyraźne bóle mięśniowe, które ustąpiły po odpoczynku. Dwóch pacjentów, którzy byli na długotrwałej terapii mykofenolanem mofetylu (MMF), doświadczyło bólu stawów. Objaw ten występował sporadycznie nawet przed rozpoczęciem leczenia OFA. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji z podawaniem OFA, a MMF jest znanym czynnikiem przyczyniającym się do objawów mięśniowo-szkieletowych. Dlatego uznano, że to zdarzenie nie było związane z OFA. Nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych, takich jak niepełnosprawność czy zgon.

Jak OFA wpływa na układ odpornościowy?

Mechanizm działania OFA polega na wiązaniu się z dwiema odrębnymi regionami w dużych i małych pozakomórkowych pętlach CD20, co prowadzi do głębokiej deplecji komórek B głównie poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W porównaniu z rytuksymabem, OFA jest mniej immunogenny i ma korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Wskaźnik poważnych infekcji u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych OFA wynosi 2,5%, podczas gdy wskaźnik poważnych infekcji u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych RTX wynosi 4,5%.

Podskórne podanie umożliwia stabilnym pacjentom samodzielne stosowanie leku w domu, co może zmniejszyć czas hospitalizacji i obciążenie finansowe spowodowane hospitalizacją.

Dlaczego niektórzy pacjenci reagują słabiej na OFA?

Istotną kwestią jest przenikanie OFA przez barierę krew-mózg (BBB). Podobnie jak rytuksymab, OFA jest dużym przeciwciałem monoklonalnym o ograniczonej zdolności biernej dyfuzji przez nienaruszoną BBB. Jednak w AE zakłócenie BBB znacznie zwiększa przenikanie dużych terapeutyków opartych na przeciwciałach. Podskórne podanie OFA umożliwia utrzymanie stałego, niskiego poziomu leku w surowicy, co może ułatwić stopniowe i ciągłe przenikanie przeciwciała przez uszkodzone obszary zapalnej BBB poprzez mechanizmy takie jak przeciek parakomórkowy lub transcytoza. Jest to przeciwieństwo wyraźnych wahań stężenia szczytowego i minimalnego związanych z dożylnym podawaniem RTX. Co istotne, analizy z badania Hausera wykazały całkowitą deplecję komórek B w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych OFA. Stanowi to przekonujący dowód, że OFA nie tylko przenika do ośrodkowego układu nerwowego, ale także wywiera znaczący efekt biologiczny w jego obrębie.

Jakie są ograniczenia badania?

Rokowanie dwóch pacjentów z niepowodzeniem immunoterapii pierwszej linii AE w tej kohorcie jest stosunkowo złe, a obaj pacjenci są podwójnie pozytywni pod względem przeciwciał. U jednego pacjenta z pozytywnymi przeciwciałami anty-NMDAR i MOG stan nadal się pogarszał po pierwszym wstrzyknięciu OFA, a poziom komórek B CD20⁺ spadał powoli (tylko o 2,28%) po 1 tygodniu leczenia. Po trzech kolejnych zastosowaniach OFA w ciągu 3 tygodni, komórki B zostały głęboko wyczerpane (spadek do 0,6%), ale poprawa objawów klinicznych nadal była opóźniona. Sugeruje to, że synergistyczny mechanizm patogenny mediowany przez podwójne przeciwciała może obejmować bardziej złożoną interakcję komórek T/B, i konieczne jest zwrócenie uwagi na wpływ typów przeciwciał na odpowiedź terapeutyczną.

Badanie ma pewne ograniczenia. Jest to badanie retrospektywne, a wielkość próby jest umiarkowana, co niesie ze sobą ryzyko błędów, takich jak błąd selekcji i błąd informacyjny. Ograniczenia te mogą wpływać na możliwość uogólnienia wyników. Mimo zminimalizowania zakłóceń poprzez podawanie OFA jako terapii sekwencyjnej po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia, nadal niemożliwe jest całkowite wykluczenie wpływu niemierzalnych czynników zakłócających, co byłoby możliwe w randomizowanym badaniu kontrolowanym. Niemniej jednak, obserwowany wzorzec “niepowodzenie leczenia-odpowiedź”, wraz z istotnymi klinicznymi poprawami obserwowanymi podczas monoterapii OFA, silnie sugeruje korzyść terapeutyczną tego środka. Ponadto, brak równoległej grupy kontrolnej uniemożliwia wyciąganie wniosków przyczynowych; można zgłaszać tylko związki między zmiennymi. Chociaż pacjenci z AE z różnymi przeciwciałami wykazują różne manifestacje kliniczne, badanie to nie uwzględniało analizy skuteczności leczenia według typu przeciwciał, co może przysłaniać podstawową heterogeniczność. Ze względu na brak wewnętrznej grupy kontrolnej RTX, porównanie z danymi literaturowymi ma ograniczenia.

Podsumowując, OFA jest względnie skuteczny i bezpieczny w leczeniu AE. W przypadkach, gdy pacjenci z AE nie reagują na immunoterapię pierwszej linii, OFA może stanowić potencjalną opcję terapeutyczną. Konieczne są jednak zakrojone na większą skalę, prospektywne, długoterminowe badania rzeczywiste, aby dalej uzasadnić jego skuteczność i długoterminowe wyniki w populacji AE.

Podsumowanie

Ocrelizumab (OFA) okazał się skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną w leczeniu autoimmunologicznego zapalenia mózgu (AE) u pacjentów, którzy nie odpowiadają na standardową immunoterapię pierwszej linii lub doświadczają nawrotów choroby. Retrospektywne badanie chińskie obejmujące 18 pacjentów wykazało, że podskórne podawanie OFA w dawce 20 mg tygodniowo prowadzi do znaczącej poprawy objawów klinicznych, szczególnie napadów padaczkowych i objawów psychicznych. Mechanizm działania OFA opiera się na deplecji komórek B CD20⁺, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie AE. Po terapii zaobserwowano znaczący spadek odsetka tych komórek we krwi obwodowej – z początkowych 9,61% do 0,58% po miesiącu leczenia. Wyniki w skalach mRS i CASE systematycznie się poprawiały, osiągając najlepsze rezultaty po 6 miesiącach terapii. W zakresie bezpieczeństwa odnotowano jedynie łagodne działania niepożądane, takie jak przejściowa infekcja płucna u jednego pacjenta oraz bóle stawów i mięśni u kilku osób, które ustępowały samoistnie lub po odpoczynku. W porównaniu z rytuksymabem, OFA charakteryzuje się mniejszą immunogennością i korzystniejszym profilem bezpieczeństwa, a podskórna droga podania umożliwia pacjentom samodzielne stosowanie leku w warunkach domowych. Autorzy zwracają uwagę na pewne ograniczenia badania, w tym jego retrospektywny charakter, umiarkowaną wielkość próby oraz brak grupy kontrolnej. Szczególnie trudne w leczeniu okazały się przypadki pacjentów z podwójnymi przeciwciałami, co sugeruje bardziej złożony mechanizm patogenny wymagający dalszych badań. Mimo tych ograniczeń, wyniki wskazują na OFA jako obiecującą alternatywę terapeutyczną w przypadkach opornego lub nawrotowego AE, choć konieczne są większe, prospektywne badania długoterminowe dla potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii.