Ofatumumab podskórny po terapii IV: wyniki badania OLIKOS w SM

Czym wyróżnia się badanie OLIKOS?

Badanie OLIKOS, wieloośrodkowe badanie fazy 3b z jednym ramieniem, przeprowadzone w USA, oceniało skuteczność i bezpieczeństwo przejścia z dożylnych (IV) terapii anty-CD20 (ocrelizumab lub rytuksymab) na podskórną (SC) terapię ofatumumabem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowo-remisyjnym (RMS), którzy byli stabilni klinicznie bez suboptymalnej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie lub obaw dotyczących bezpieczeństwa.

Badanie objęło 102 pacjentów w wieku 18-60 lat z rozpoznaniem RMS według kryteriów McDonalda z 2017 r., wynikiem w skali EDSS ≤5,5, którzy otrzymali co najmniej 2 kursy dożylnej terapii anty-CD20 (ocrelizumab lub rytuksymab), z ostatnią dawką podaną w ciągu ostatnich 4-9 miesięcy. Większość uczestników stanowiły kobiety (67,6%), osoby rasy białej (76,5%), ze średnim czasem od rozpoznania MS wynoszącym 9,4 lat. Warto podkreślić, że 19,6% uczestników identyfikowało się jako osoby czarnoskóre lub Afroamerykanie, a 29,4% jako Latynosi. Niemal wszyscy (99%) uczestnicy przed włączeniem do badania otrzymywali dożylny ocrelizumab.

Jak realizowano przejście na podskórny ofatumumab?

Schemat dawkowania ofatumumabu obejmował dawkę nasycającą 20 mg w dniach 1, 7 i 14, a następnie comiesięczną dawkę podtrzymującą 20 mg, rozpoczynającą się w miesiącu 1. Po dniu 1 podanie ofatumumabu mogło odbywać się w domu lub w ośrodku badawczym, w zależności od preferencji uczestnika. Pacjenci byli obserwowani przez 12 miesięcy, z dodatkowym 30-dniowym telefonicznym okresem obserwacji bezpieczeństwa. Jeśli było to wymagane, okres obserwacji bezpieczeństwa po leczeniu był przedłużany do momentu rozpoczęcia innej terapii lub odnowienia limfocytów B.

Czy wyniki MRI potwierdzają skuteczność terapii?

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było utrzymanie skuteczności ofatumumabu, mierzone brakiem zmiany lub zmniejszeniem liczby wzmacniających się po gadolinie (Gd+) zmian T1 w badaniu MRI po 12 miesiącach leczenia ofatumumabem. Wśród uczestników z możliwymi do oceny badaniami MRI (n=84), 100% nie wykazało zmiany lub wykazało zmniejszenie liczby zmian Gd+ T1 w miesiącu 12. Stosując imputację dla brakujących danych, 86,6% (n=84 z 97) uczestników osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Warto zauważyć, że tylko jeden pacjent miał zmianę Gd+ T1 na początku badania.

Nowe lub powiększające się zmiany T2 zaobserwowano u 5,3% (5 z 94) uczestników w miesiącu 6 i 2,3% (2 z 86) uczestników w miesiącu 12. Trzy ze zmian T2 zaobserwowanych w miesiącu 6 znajdowały się w mózgu, a dwie w górnej części rdzenia kręgowego; w miesiącu 12 zaobserwowano jedną zmianę T2 w mózgu i jedną w górnej części rdzenia kręgowego. Jeden z dwóch uczestników z nowymi lub powiększającymi się zmianami T2 w miesiącu 12 miał liczne rzuty przed badaniem przesiewowym i powinien zostać wykluczony z badania. Żaden z pięciu uczestników z nowymi lub powiększającymi się zmianami T2 w miesiącu 6 nie wykazał nowych lub powiększających się zmian T2 w miesiącu 12.

Czy wyniki kliniczne potwierdzają stabilność stanu pacjentów?

Mediana wyniku EDSS na początku badania dla wszystkich uczestników (n=102) wynosiła 2,75. Dla uczestników z wynikami na początku badania i w miesiącu 12 (n=89), mediana wyniku EDSS w obu punktach czasowych wynosiła 2,50, co wskazuje na brak progresji niepełnosprawności. Średni roczny wskaźnik rzutów (ARR) wyniósł 0,075, co jest zgodne z wynikami badań fazy 3 ASCLEPIOS. Sześciu uczestników doświadczyło co najmniej jednego rzutu MS w trakcie badania. W tej grupie 1 uczestnik doświadczył 2 rzutów MS (w dniach 64 i 252), co doprowadziło do przerwania badanego leku; uczestnik ten miał również nową zmianę T2 w miesiącu 6. Inny uczestnik, który doświadczył rzutu w trakcie badania (dzień 213), miał również nowo powiększającą się zmianę T2 w miesiącu 6.

Jakie ryzyka wiążą się z leczeniem ofatumumabem?

Łącznie 86 (84,3%) uczestników doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (TEAE), z czego 42 (41,2%) uczestników doświadczyło TEAE podejrzewanych o związek z badanym lekiem. Najczęstszymi TEAE (częstość >5%) były: zakażenie COVID-19 (30,4%), ból głowy (13,7%), zmęczenie (11,8%), zakażenie dróg moczowych (10,8%), świąd (5,9%) i gorączka (5,9%). Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były ból w miejscu wstrzyknięcia (3,9%), a najczęstszymi reakcjami systemowymi związanymi z wstrzyknięciem były bóle głowy (4,9%). Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zgłoszono u sześciu (5,9%) uczestników i obejmowały one zakażenie COVID-19, zapalenie mięśni na tle infekcyjnym, posocznicę moczową, uraz nerwu kulszowego, powikłanie przeszczepu naczyniowego, ból kończyny, udar mózgu i zakrzepicę żył głębokich. Czterech (3,9%) uczestników przerwało leczenie z powodu TEAE, w tym zawroty głowy, nudności, migrena, zapalenie mięśni na tle infekcyjnym, zakrzepica żył głębokich, rzut MS i reakcja związana z wstrzyknięciem. W trakcie badania nie odnotowano zgonów.

Czy parametry immunologiczne pozostają niezmienne?

Średnie stężenia limfocytów B CD19+ były znacznie poniżej prawidłowego zakresu referencyjnego (107-698 komórek/μL) na początku badania, przy czym 7 z 102 (6,9%) uczestników miało odnowione stężenia limfocytów B CD19+ w normalnym zakresie referencyjnym. Średni czas od ostatniej infuzji u tych siedmiu pacjentów wynosił 7,8 miesiąca, z maksymalnym czasem 9,1 miesiąca. Średnie stężenie limfocytów B CD19+ zmniejszyło się od wartości wyjściowej (19,9 komórek/μL) do miesiąca 12 (2,3 komórek/μL) po przejściu na ofatumumab, przy czym żaden z uczestników nie odnowił limfocytów B CD19+ do normalnego zakresu referencyjnego między dawkami przez cały czas trwania badania.

Średnie stężenia IgG i IgM w surowicy mieściły się w normalnych zakresach referencyjnych na początku badania (IgG: 9,92 g/L; IgM: 0,56 g/L) i pozostały w tych zakresach w miesiącu 12 (IgG: 9,66 g/L; IgM: 0,51 g/L). Na początku badania 17 (16,7%) i 36 (35,3%) uczestników miało odpowiednio poziomy IgG i IgM poniżej dolnej granicy normy (LLN). W miesiącu 12, 17 (16,7%) i 38 (37,3%) uczestników miało odpowiednio poziomy IgG i IgM poniżej LLN; jednak nie zgłoszono wartości budzących obawy kliniczne.

Czy pacjenci doceniają wygodę leczenia?

Utrzymanie leczenia SC ofatumumabem było wysokie – 93,1% i 87,3% uczestników kontynuowało leczenie odpowiednio w miesiącu 6 i 12. Satysfakcja z leczenia, mierzona średnimi odpowiedziami w kwestionariuszu TSQM-9, poprawiła się od wartości wyjściowych do miesiąca 12 we wszystkich podkategoriach. Największy wzrost zaobserwowano w domenie Wygody (średnia zmiana 16,40), a następnie w Satysfakcji globalnej (9,33) i Skuteczności (8,60).

Jakie wnioski płyną z badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa?

Badanie OLIKOS było pierwszym badaniem oceniającym, czy skuteczność i bezpieczeństwo są utrzymane u uczestników przechodzących z dożylnych terapii anty-CD20 na podskórny ofatumumab. Wyniki wskazują, że skuteczność i bezpieczeństwo są utrzymane po przejściu z dożylnego ocrelizumabu (lub rytuksymabu) na podskórny ofatumumab wśród uczestników z RMS, którzy są klinicznie stabilni na swojej dożylnej terapii anty-CD20.

TEAE występowały z podobną częstością jak w badaniach ASCLEPIOS, i nie zidentyfikowano nowych sygnałów bezpieczeństwa. Samoistne podawanie w domu może być preferowanym podejściem dla niektórych pacjentów z MS, zwłaszcza tych, dla których podróż do ośrodków infuzji dożylnych i/lub gabinetów świadczeniodawców stanowi wyzwanie (np. pacjenci z zaawansowaną niepełnosprawnością z ograniczeniami w transporcie i/lub pacjenci z obszarów wiejskich).

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym jego otwarty charakter, brak grupy porównawczej i brak długoterminowej obserwacji po przejściu na komercyjny ofatumumab. Ponadto, ponieważ uczestnicy zdecydowali się na zmianę, może występować potencjalne obciążenie dotyczące wyników satysfakcji z leczenia, co ogranicza możliwość uogólnienia tych danych. Ze względu na 12-miesięczny czas trwania tego badania, na wyniki może wpływać przedłużona deplecja limfocytów B po leczeniu dożylnymi lekami anty-CD20, co zaobserwowano w poprzednich badaniach. Jednak zaobserwowano znaczącą regenerację limfocytów B na początku badania w tej grupie uczestników, z następującą po niej deplecją w trakcie badania i utrzymaniem skuteczności przy comiesięcznych dawkach ofatumumabu.

Podsumowując, wyniki tego badania wskazują, że skuteczność i bezpieczeństwo są utrzymane po przejściu z dożylnego ocrelizumabu (lub rytuksymabu) na podskórny ofatumumab wśród uczestników z RMS, którzy są klinicznie stabilni na swojej dożylnej terapii anty-CD20.

Podsumowanie

Badanie OLIKOS to wieloośrodkowe badanie fazy 3b przeprowadzone w USA, które po raz pierwszy oceniało bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z dożylnych terapii anty-CD20 na podskórny ofatumumab u 102 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowo-remisyjnym. Uczestnicy badania byli klinicznie stabilni, otrzymywali wcześniej co najmniej dwa kursy dożylnego ocrelizumabu lub rytuksymabu, a 99% z nich stosowało ocrelizumab. Schemat dawkowania ofatumumabu obejmował trzy dawki nasycające po 20 mg, a następnie comiesięczne dawki podtrzymujące, z możliwością samodzielnego podawania w domu. Pierwszorzędowy punkt końcowy, którym było utrzymanie lub zmniejszenie liczby wzmacniających się po gadolinie zmian w badaniu MRI, osiągnęło 100% pacjentów z możliwymi do oceny wynikami, a średni roczny wskaźnik rzutów wyniósł zaledwie 0,075. Mediana wyniku w skali EDSS pozostała stabilna na poziomie 2,50, co potwierdza brak progresji niepełnosprawności. Profil bezpieczeństwa był porównywalny z wcześniejszymi badaniami ASCLEPIOS, a najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zakażenie COVID-19, ból głowy i zmęczenie, przy czym poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 5,9% uczestników. Parametry immunologiczne wykazały utrzymującą się deplecję limfocytów B CD19+, podczas gdy stężenia immunoglobulin IgG i IgM pozostały w normalnych zakresach. Wysoka retencja leczenia wynosząca 87,3% po 12 miesiącach oraz poprawa satysfakcji pacjentów, szczególnie w zakresie wygody stosowania, potwierdzają korzystny profil terapii podskórnej. Badanie wykazało, że przejście z dożylnych terapii anty-CD20 na podskórny ofatumumab jest bezpieczne i skuteczne u klinicznie stabilnych pacjentów z RMS, oferując jednocześnie większą wygodę dzięki możliwości samodzielnego podawania leku w warunkach domowych.