Ofatumumab w RMS – przewaga wczesnej terapii anty-CD20

Czy subkutanny Ofatumumab zmienia standardy terapii stwardnienia rozsianego?

Stwardnienie rozsiane (SM) w postaci rzutowo-remisyjnej (RMS) charakteryzuje się złożoną patologią obejmującą procesy zapalne i neurodegeneracyjne prowadzące do gromadzenia się uszkodzeń neuronalnych. Na wczesnym etapie choroby zapalenie jest utrzymywane przez zmobilizowane z obwodu komórki immunologiczne – makrofagi, limfocyty T CD8+ oraz w mniejszym stopniu limfocyty T CD4+, limfocyty B i plazmocyty. Limfocyty B odgrywają kluczową rolę nie tylko jako komórki efektorowe, ale także w mobilizacji i aktywacji limfocytów T. W późniejszym przebiegu choroby narastają przewlekłe procesy zapalne wewnątrz ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w których aktywacja mikrogleju przyczynia się do zapalenia i neurodegeneracji – procesów niemożliwych do skutecznego zahamowania dostępnymi terapiami.

Dlatego jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia immunomodulującego ma kluczowe znaczenie dla oszczędzenia rezerwy plastyczności mózgu i ograniczenia uszkodzeń neuronalnych. Duże badanie kohortowe wykazało, że wczesna wysokoefektywna terapia może zmniejszyć ryzyko progresji niepełnosprawności aż o 54%. Terapie skierowane przeciwko limfocytom B, szczególnie monoklonalne przeciwciała anty-CD20, stały się w ostatnich latach jednym z filarów leczenia SM dzięki wysokiej skuteczności i możliwości znaczącej redukcji częstości rzutów. W USA w 2022 roku terapie anty-CD20 stanowiły już połowę wszystkich nowych przepisów leków modyfikujących przebieg choroby.

Dlaczego podanie podskórne ma znaczenie farmakologiczne?

Ofatumumab, zatwierdzony w 2021 roku, jest pierwszym w pełni ludzkim przeciwciałem anty-CD20, które dzięki wyjątkowo wysokiemu powinowactwu do antygenu CD20 może być podawane podskórnie w niskich dawkach. Kluczowa różnica w porównaniu do dożylnych anty-CD20 (Ocrelizumab, Ublituximab) polega na drodze podania – substancje wielkocząsteczkowe podawane podskórnie są wchłaniane niemal w 100% przez układ limfatyczny, gdzie znajduje się do 98% limfocytów. Ofatumumab wykazuje opóźnione uwalnianie z medianą czasu do maksymalnego stężenia (Tmax) wynoszącą 4,3 dnia, co prowadzi do stopniowej i ukierunkowanej interakcji z limfocytami B w węzłach chłonnych.

Badania przedkliniczne potwierdzają, że po podaniu podskórnym Ofatumumab osiąga wyższe stężenia w węzłach chłonnych niż po podaniu dożylnym. Marker CD20 jest szczególnie odpowiedni jako cel terapeutyczny, ponieważ nie jest wyrażany na wszystkich etapach dojrzewania limfocytów B. Ekspresja CD20 rozpoczyna się na etapie pre-limfocytów B (jeszcze niska), wzrasta w stadium naiwnych, aktywowanych i pamięciowych limfocytów B, a następnie maleje na plazmoblastach i zanika całkowicie na plazmocytach produkujących przeciwciała. Dzięki temu odpowiedź humoralna na patogeny pozostaje zachowana nawet podczas terapii anty-CD20, co potwierdzają dane kliniczne pokazujące stabilne poziomy IgG u 98,5% pacjentów przez 4–5 lat leczenia.

Jak szybko działa Ofatumumab i jak długo utrzymuje się jego efekt?

Modelowanie farmakokinetyczne oparte na danych z badań fazy II i III wykazało, że miesięczne podawanie Ofatumumabu w dawce 20 mg zapewnia stałe, optymalne poziomy deplecji limfocytów B. Istotna deplecja (zdefiniowana jako <8 komórek CD19+ na mikrolitr) jest osiągana w medianie po 11 dniach. Repopulacja limfocytów B między kolejnymi podaniami jest znikoma, co pozwala na utrzymanie ciągłej kontroli immunologicznej.

Po zaprzestaniu leczenia mediana czasu do repopulacji limfocytów B (powrót do dolnej granicy normy lub wartości wyjściowej) wynosi 24,6 tygodnia – jest to istotnie krótszy okres niż w przypadku Ocrelizumabu (około 72 tygodnie) czy Ublituximabu (około 70 tygodni). Szybsza repopulacja po Ofatumumabie sugeruje zachowanie komórek prekursorowych w szpiku kostnym, co potwierdzają dane przedkliniczne pokazujące oszczędzenie puli pre-limfocytów B. Ta właściwość zapewnia elastyczność terapeutyczną – szybki początek działania przy rozpoczęciu leczenia oraz krótszy czas do odbudowy limfocytów B po jego zakończeniu.

Czy Ofatumumab wpływa na zdolność do odpowiedzi immunologicznej?

Średnie poziomy IgG pozostają stabilne przez 4–5 lat leczenia Ofatumumabem, a hipogammaglobulinemia (stężenie IgG poniżej dolnej granicy normy) występuje jedynie u około 1,5% pacjentów. Wstępne dane z 5-letniego okresu obserwacji potwierdzają tę stabilność w dłuższej perspektywie. Z kolei poziomy IgM ulegają wyraźnemu obniżeniu w trakcie terapii, choć u większości pacjentów pozostają powyżej dolnej granicy normy. Spadek IgM można interpretować jako konsekwencję ukierunkowanej deplecji limfocytów B (np. limfocytów B1) w węzłach chłonnych, podczas gdy długożyjące plazmocyty – odpowiedzialne za produkcję IgG – pozostają nienaruszone.

Kluczowym dowodem na zachowanie kompetencji immunologicznej jest badanie KYRIOS oceniające odpowiedź na dawkę przypominającą szczepionki przeciw SARS-CoV-2. Odpowiedź przeciwciał u pacjentów leczonych Ofatumumabem była wysoka i nie różniła się istotnie od odpowiedzi przed rozpoczęciem terapii. Co więcej, trzy z czterech wcześniej seronegatywnych pacjentów osiągnęło serokonwersję po dawce przypominającej. Fakt, że booster prowadził do dalszego wzrostu miana przeciwciał neutralizujących nawet u pacjentów, którzy otrzymali pierwsze dawki szczepionki podczas terapii Ofatumumabem, wskazuje na rozwój humoralnej pamięci immunologicznej. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości ciężkich infekcji pomimo obniżonych poziomów immunoglobulin.

Jakie korzyści przynosi Ofatumumab w badaniach klinicznych?

W badaniach rejestracyjnych ASCLEPIOS I i II Ofatumumab wykazał wysoką skuteczność u pacjentów z RMS w porównaniu do Teriflunomidu. Statystycznie istotna redukcja rocznej częstości rzutów wyniosła odpowiednio 51% i 48%. Analiza połączonych danych z obu badań wykazała również 32% redukcję ryzyka progresji niepełnosprawności potwierdzonej po 6 miesiącach. Szczególnie dużą korzyść odnieśli młodsi pacjenci, osoby z niższym wynikiem w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale) oraz – co istotne – pacjenci dotychczas nieleczeni.

Dane długoterminowe z otwartego badania przedłużającego ALITHIOS, obejmującego 72,6% uczestników badań ASCLEPIOS I/II (n=1367), potwierdzają trwałość efektu terapeutycznego. U pacjentów kontynuujących leczenie Ofatumumabem przez 4 lata roczna częstość rzutów wyniosła zaledwie 0,05, a 90,4% osiągnęło stan wolny od aktywności choroby (NEDA – No Evidence of Disease Activity). Prawie nie obserwowano zmian Gd+ ani nowych lub powiększających się zmian T2 w rezonansie magnetycznym. U pacjentów, którzy przeszli z Teriflunomidu na Ofatumumab, ryzyko rzutu zmniejszyło się o 71,7% (redukcja rocznej częstości rzutów z 0,23 do 0,06), a liczba zmian Gd+ i T2 spadła odpowiednio o 97,4% i 86,6%.

Dlaczego wczesne rozpoczęcie leczenia ma kluczowe znaczenie?

Analiza danych z badań ASCLEPIOS I/II oraz ALITHIOS wyraźnie pokazuje przewagę wczesnego rozpoczęcia terapii Ofatumumabem. U pacjentów nieleczonych wcześniej (n=281), którzy rozpoczęli Ofatumumab jako terapię pierwszej linii, skorygowana roczna częstość rzutów wyniosła 0,09, a ryzyko progresji niepełnosprawności potwierdzonej po 6 miesiącach zostało zredukowane o 46%. Dla porównania, w całej populacji badanej redukcja ryzyka progresji wyniosła 32,5%.

Szczególnie interesujące są wyniki porównania trzech scenariuszy terapeutycznych w badaniu ALITHIOS: terapia pierwszej linii Ofatumumabem (średni czas od diagnozy 2,26 roku), wczesna zmiana z Teriflunomidu na Ofatumumab (4,01 roku od diagnozy) oraz późna zmiana na Ofatumumab (9,7 roku od diagnozy). Po 18 miesiącach terapii w badaniu ALITHIOS wczesne zastosowanie Ofatumumabu (pierwsza linia lub wczesna zmiana) niemal dwukrotnie zmniejszyło częstość rzutów w porównaniu do późnej zmiany terapii. Co więcej, im wcześniej rozpoczęto leczenie, tym rzadziej występowała progresja niepełnosprawności potwierdzona po 6 miesiącach.

Kluczowy wniosek: nawet na niskim poziomie aktywności choroby wczesne zastosowanie Ofatumumabu pozwala osiągnąć dalszą poprawę. Efekt na progresję niepełnosprawności jest przy wczesnej terapii Ofatumumabem wyraźnie silniejszy i nie może być „nadrobiony” przez późniejszą zmianę leczenia – różnice utrzymują się w długoterminowej obserwacji.

Czy Ofatumumab wpływa na funkcje poznawcze?

Zaburzenia poznawcze, szczególnie spowolnienie przetwarzania informacji, należą do istotnych objawów SM wpływających na jakość życia pacjentów. W badaniach ASCLEPIOS I/II oceniano szybkość przetwarzania poznawczego przy użyciu testu SDMT (Symbol Digit Modalities Test). Istotnie więcej pacjentów leczonych Ofatumumabem osiągnęło klinicznie znaczącą poprawę (wzrost wyniku ≥4 punkty) w porównaniu do grupy otrzymującej Teriflunomid – odpowiednio 25,0% vs 19,6% (p=0,005).

Poprawa była bardziej wyraźna po 24 miesiącach niż po 18 miesiącach terapii i była najsilniejsza u pacjentów rozpoczynających leczenie wcześnie. Ten wynik sugeruje, że oprócz kontroli aktywności zapalnej i progresji fizycznej Ofatumumab może korzystnie wpływać na rezerwę poznawczą pacjentów, co ma ogromne znaczenie dla ich funkcjonowania zawodowego i społecznego.

Jakie jest profil bezpieczeństwa Ofatumumabu w długoterminowej obserwacji?

Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują obserwację do 4 lat (ekspozycja 4032,5 pacjentolat), a wstępne analizy sięgają 5 lat (ekspozycja 6670 pacjentolat). Nie zaobserwowano nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były infekcje (wskaźnik częstości skorygowany o ekspozycję: 40,95), jednak wskaźnik dla ciężkich infekcji pozostał stabilny na poziomie 1,53 – porównywalnym z wynikami z badań ASCLEPIOS. Co istotne, ryzyko ciężkich infekcji nie wzrosło w ciągu 4 lat leczenia, pomimo trwającej pandemii COVID-19.

Większość ciężkich infekcji miała nasilenie ≤3 stopnia w skali toksyczności i ustępowała bez konieczności przerywania lub kończenia terapii Ofatumumabem. Wskaźnik zachorowań na nowotwory złośliwe wyniósł 0,33 i nie wzrósł w porównaniu do badań ASCLEPIOS (0,32). Odnotowano sześć zgonów (nagły zgon, samobójstwo, COVID-19 z zapaleniem płuc, COVID-19, przerzuty jelitowe, zapalenie płuc z wstrząsem septycznym), jednak żaden z nich nie został uznany za bezpośrednio związany z mechanizmem działania leku.

Jak często występują reakcje na iniekcję i jak nimi zarządzać?

Oprócz infekcji, reakcje związane z iniekcją (IRR – injection-related reactions) należą do najczęstszych zdarzeń niepożądanych w programie klinicznym Ofatumumabu. W analizie 4-letnich danych z badań ASCLEPIOS I/II i ALITHIOS systemowe IRR wystąpiły u 24,7% pacjentów leczonych Ofatumumabem. Odsetek pacjentów z systemowymi IRR po pierwszej iniekcji wyniósł 17,5% – większość reakcji występuje więc przy pierwszym podaniu. Istotne, że 99,2% systemowych IRR oceniono jako łagodne do umiarkowanych. Lokalne reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u 11,8% pacjentów, z czego 99,6% miało nasilenie łagodne do umiarkowanego.

W badaniach klinicznych premedykacja mogła być stosowana według uznania lekarza. Przed pierwszą iniekcją 74,7% pacjentów otrzymało leki zapobiegające IRR (65,1% steroidy, 9,6% premedykacja niesteroidowa). Analiza w zależności od statusu premedykacji wykazała częstość systemowych IRR po pierwszej iniekcji na poziomie: 10,9% przy prewencyjnym podaniu steroidów, 47,9% przy premedykacji niesteroidowej i 22,7% bez premedykacji. Częstość ciężkich systemowych IRR (stopień 3) była we wszystkich grupach poniżej 1%. Przy kolejnych iniekcjach częstość i nasilenie IRR były podobne we wszystkich grupach premedykacyjnych.

Z uwagi na ograniczoną dodatkową korzyść ze standardowej premedykacji steroidami, charakterystyka produktu leczniczego nie wymaga jej rutynowego stosowania. W praktyce klinicznej, zgodnie z danymi z niemieckiego badania obserwacyjnego (n=127), najczęstsze objawy po pierwszej iniekcji to dreszcze/gorączka (48,2%), bóle głowy (45,8%) i bóle mięśniowo-stawowe (44,6%). Pacjentom zalecano w razie potrzeby niesteroidowe leki przeciwzapalne, nawodnienie i odpoczynek. Przy kolejnych podaniach (średnia długość terapii 9,8 miesiąca) odsetek pacjentów bez działań niepożądanych wzrósł do 72,3%.

Jak pacjenci oceniają leczenie Ofatumumabem w praktyce klinicznej?

Podskórna droga podania zapewnia pacjentom dużą elastyczność i możliwość samodzielnego stosowania leku w warunkach domowych. Badania rejestracyjne ASCLEPIOS I/II oraz ALITHIOS wykazały wskaźnik przestrzegania zaleceń terapeutycznych (compliance) na poziomie 97% w grupie pacjentów kontynuujących terapię Ofatumumabem. Wysoką akceptację, przestrzeganie zaleceń i tolerancję podskórnego podawania Ofatumumabu potwierdzają także dane z praktyki klinicznej.

W niemieckim badaniu obserwacyjnym obejmującym 127 pacjentów 87% uznało aplikację za łatwą. Większość pacjentów deklarowała bardzo wysokie (88%) lub wysokie (7%) przestrzeganie zaleceń dotyczących miesięcznych samoiniekcji – łącznie ponad 90% można uznać za stosujących się do zaleceń. Wpływ na jakość życia 58% pacjentów oceniło jako pozytywny do bardzo pozytywnego. Niska częstość przerwania terapii pomimo wysokiej częstości działań niepożądanych przy pierwszej iniekcji świadczy o akceptowalności profilu bezpieczeństwa i skuteczności reaktywnego, objawowego zarządzania działaniami niepożądanymi.

Czy Ofatumumab można stosować u kobiet planujących ciążę?

Badania przedkliniczne wykazały, że Ofatumumab może przechodzić przez barierę łożyskową. Nie zaobserwowano jednak oznak działania teratogennego, toksyczności dla matki ani upośledzenia rozwoju płodowo-prenatalnego i postnatalnego. Ekspozycja prowadziła, jak należało oczekiwać, do deplecji limfocytów B, która była odwracalna w ciągu 6 miesięcy po urodzeniu. Dane kliniczne również potwierdzają, że u niemowląt eksponowanych in utero na przeciwciała anty-CD20 obserwowano przejściową deplecję limfocytów B i limfopenię.

Biorąc pod uwagę medianę 24,6 tygodnia do repopulacji limfocytów B po zakończeniu leczenia Ofatumumabem (w porównaniu do około 72 tygodni po Ocrelizumabie), lek ten oferuje większą elastyczność w planowaniu ciąży. Szybsza odbudowa limfocytów B może być istotna dla kobiet w wieku rozrodczym rozważających macierzyństwo, choć decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane indywidualnie z uwzględnieniem aktywności choroby i ryzyka rzutu.

Co wyróżnia Ofatumumab wśród terapii anty-CD20 w stwardnieniu rozsianym?

Ofatumumab to pierwsza w pełni ludzka terapia anty-CD20 dostępna w formie podskórnej, oferująca unikalną kombinację wysokiej skuteczności klinicznej i elastyczności terapeutycznej. Kluczowe cechy to szybki początek działania (deplecja limfocytów B w medianie po 11 dniach), selektywne działanie na subpopulacje limfocytów B odpowiedzialne za zapalenie w SM oraz zachowanie kompetencji immunologicznej dzięki stabilnym poziomom IgG i możliwości rozwoju pamięci humoralnej. Repopulacja limfocytów B następuje trzykrotnie szybciej niż po terapiach dożylnych (24 vs 70–72 tygodnie), co zwiększa bezpieczeństwo i umożliwia lepsze planowanie, np. w kontekście ciąży.

Dane długoterminowe z obserwacji do 5 lat potwierdzają trwałą skuteczność w redukcji rzutów (roczna częstość 0,05 przy terapii ciągłej), progresji niepełnosprawności i poprawie funkcji poznawczych. Profil bezpieczeństwa pozostaje korzystny bez wzrostu ryzyka ciężkich infekcji czy nowotworów. Najważniejszym wnioskiem praktycznym jest przewaga wczesnego rozpoczęcia terapii – u pacjentów nieleczonych wcześniej Ofatumumab redukuje ryzyko progresji o 46%, a efekt ten utrzymuje się długoterminowo i nie może być w pełni „nadrobiony” przez późniejszą zmianę leczenia. To sprawia, że Ofatumumab jest szczególnie wartościową opcją dla pacjentów z nowo rozpoznanym, aktywnym RMS, u których wczesna, skuteczna interwencja może istotnie wpłynąć na długoterminowy przebieg choroby.