Ofatumumab w SM – ocena bezpieczeństwa w badaniu Delphi

Czy ofatumumab zmienia strategie leczenia PwRMS?

Ofatumumab jest pierwszą terapią wyczerpującą limfocyty B, którą pacjenci mogą samodzielnie podawać raz w miesiącu w warunkach domowych za pomocą autoinjektora. Ten w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o wysokim powinowactwie i silnym działaniu wykazało lepszą skuteczność i podobny profil bezpieczeństwa w porównaniu do teriflunomidu w badaniach klinicznych III fazy ASCLEPIOS I/II. W badaniach tych u osób z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (PwRMS) leczonych ofatumumabem obserwowano nieco większą częstość występowania miejscowych (10,9%) i ogólnoustrojowych reakcji związanych z wstrzyknięciem (20,2%) w porównaniu do uczestników otrzymujących teriflunomid z placebo we wstrzyknięciach. Reakcje ogólnoustrojowe występowały w ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu, były głównie łagodne do umiarkowanych, pojawiały się przy pierwszej dawce i nie wymagały leczenia. Premedykacja sterydami, acetaminofenem lub lekami przeciwhistaminowymi była opcjonalna i zapewniała ograniczone korzyści w zapobieganiu ogólnoustrojowym IRR.

Ponieważ pacjenci doświadczający reakcji związanych z wstrzyknięciem (IRR) mogą wykazywać mniejszą adherencję do zaleconej terapii, a wiedza na temat występowania i zarządzania IRR w warunkach rzeczywistych jest ograniczona, przeprowadzono badanie metodą Delphi, aby określić częstość występowania IRR obserwowanych przez pracowników ochrony zdrowia (HCP) podczas leczenia PwRMS ofatumumabem w rzeczywistej praktyce klinicznej. Badanie miało również na celu ustalenie, czy i kiedy HCP stosują lub zalecają leki przed podaniem (profilaktyczne) i/lub po podaniu (ratunkowe) w celu zarządzania tymi reakcjami, a także identyfikację konsensusu dotyczącego preferowanego podejścia terapeutycznego.

Jak przeprowadzono badanie metodą Delphi?

Zastosowano zmodyfikowane podejście Delphi, składające się z trzech rund przeprowadzonych online między kwietniem a wrześniem 2023 roku. Metoda ta opierała się na podejściu RAND/UCLA i została wybrana ze względu na zalety logistyczne oraz możliwość uniknięcia potencjalnych uprzedzeń wśród uczestników, którzy mogli przeglądać i odpowiadać na anonimowe informacje zwrotne. Dane zbierano w sposób podwójnie zaślepiony – sponsor nie miał dostępu do identyfikowalnych informacji o uczestnikach, a uczestnicy nie otrzymywali informacji o sponsorze badania. Szczegółowe informacje dotyczące kryteriów włączenia/wyłączenia panelistów, procesu rekrutacji i opracowania ankiety przedstawiono w materiałach uzupełniających.

W pierwszej rundzie uczestnicy wypełnili dwuczęściową ankietę Delphi, która zawierała 10-elementowy kwestionariusz z pytaniami demograficznymi i dotyczącymi wiedzy specjalistycznej oraz kwestionariusz Delphi składający się z 17 pytań podzielonych na 4 sekcje dotyczące różnych obszarów IRR ofatumumabu. W drugiej rundzie uczestnicy wzięli udział w wirtualnym webinarze, aby anonimowo przedstawić swoje opinie na temat wyników pierwszej rundy. Zespół badawczy, w skład którego wchodzili eksperci kliniczni, opracował przewodnik moderatora do przeglądu kluczowych ustaleń z kwestionariusza Delphi z pierwszej rundy i ułatwienia dyskusji w drugiej rundzie. W trzeciej rundzie uczestnicy zapoznali się z wynikami pierwszej rundy, w tym ze swoimi pierwotnymi odpowiedziami na każde pytanie Delphi, oraz z informacjami zwrotnymi z drugiej rundy, przed udzieleniem ostatecznej odpowiedzi. Czas trwania pierwszej i trzeciej rundy wynosił około 3 tygodnie, natomiast druga runda trwała około 2 godzin.

Jak oceniono charakterystykę uczestników badania?

Charakterystykę uczestników, w tym istotne dane demograficzne i zbiorową wiedzę specjalistyczną w dziedzinie neurologii, podsumowano w sposób opisowy. W przypadku miar kategorycznych, takich jak rankingi, wyniki przedstawiono jako częstotliwość (liczba przypadków [N]) i procent (%) dla każdej opcji odpowiedzi. W przypadku zmiennych ciągłych, takich jak prawdopodobieństwo lub oszacowania parametrów, wyniki przedstawiono za pomocą średnich i median. Ponadto, odchylenia standardowe, zakresy międzykwartylowe (IQR) i wartości minimalne i maksymalne zostały uwzględnione w celu zrozumienia poziomów zgodności i niezgodności dla każdego obszaru niepewności.

W przypadku pytań dotyczących prawdopodobieństwa/proporcji, konsensus uznano za osiągnięty, jeśli IQR (75-25 percentyl) wokół mediany (0-100) odpowiedzi wynosił <25. Wartości progowe mediany dla poziomu prawdopodobieństwa wynosiły <25 dla mało prawdopodobnego, 25-75 dla umiarkowanie prawdopodobnego i >75 dla prawdopodobnego. W pytaniach dotyczących prawdopodobieństwa uczestnikom oferowano opcje odpowiedzi “Nie widzę tej reakcji związanej z wstrzyknięciem” i “Nie wiem” do wykorzystania w przypadkach, gdy uczestnicy nie zaobserwowali danego działania niepożądanego wśród PwRMS lub nie mogli odpowiedzieć na pytanie na podstawie swojego doświadczenia. W przypadku pytań rankingowych konsensus uznano za osiągnięty, jeśli >75% respondentów umieściło daną opcję wśród dwóch najwyższych w trzeciej rundzie.

Spośród 75 ekspertów zaproszonych do pierwszej rundy, 64 zgodziło się na udział, a 56 ukończyło pierwszą rundę i zostało następnie zaproszonych do drugiej rundy. Z 56 ekspertów zaproszonych do drugiej rundy, 45 było dostępnych na webinar na żywo, podczas gdy 8 wykazało dalsze zainteresowanie udziałem, ale nie mogło dołączyć do zaplanowanych sesji i otrzymało offline’ową, nagraną wersję webinaru. Z tych 8 osób, jedna udzieliła odpowiedzi. Spośród 53 ekspertów zaproszonych do trzeciej rundy, 40 uczestników, w tym 4 z 7, którzy nie ukończyli drugiej rundy, ukończyło trzecią rundę i zostało uwzględnionych w końcowych analizach (neurolodzy, n = 31; pielęgniarki, n = 5; asystenci lekarza, n = 4).

Większość uczestników stanowili mężczyźni (55,0%), osoby rasy białej (62,5%) i mający ≥10 lat doświadczenia w praktyce klinicznej (72,5%). Wszyscy uczestnicy leczyli ≥6 PwRMS ofatumumabem; 40% uczestników leczyło między 6 a 10 PwRMS ofatumumabem, 22,5% leczyło między 11 a 25 PwRMS, a 37,5% leczyło >25 PwRMS.

Czy IRR związane z ofatumumabem budzą obawy w praktyce klinicznej?

Uczestnicy zgodzili się, że miejscowe IRR związane z ofatumumabem są wysoce nieprawdopodobne, niezależnie od stopnia nasilenia, a wśród niewielkiej liczby miejscowych IRR zaobserwowanych w praktyce klinicznej żadne nie były ciężkie. Uczestnicy zgodzili się również, że ogólnoustrojowe IRR związane z ofatumumabem są wysoce nieprawdopodobne. Odsetek uczestników, którzy nie zaobserwowali żadnej z możliwych ogólnoustrojowych IRR w praktyce klinicznej, wahał się od 17,5% dla łagodnych ogólnoustrojowych IRR do 55% dla ciężkich. Uczestnicy zgodzili się, że wysoce nieprawdopodobne jest zaobserwowanie łagodnych ogólnoustrojowych IRR przy pierwszej, drugiej lub kolejnych dawkach bezpośrednio po wstrzyknięciu (30 minut) i >24 godziny po wstrzyknięciu, a także jakichkolwiek umiarkowanych lub ciężkich ogólnoustrojowych IRR we wszystkich ramach czasowych podawania pierwszej, drugiej i kolejnych dawek.

Uczestnicy najczęściej zalecali acetaminofen/paracetamol w zarządzaniu ogólnoustrojowymi IRR. Najczęstszymi wyzwaniami związanymi z zarządzaniem ogólnoustrojowymi IRR ofatumumabu w praktyce klinicznej były brak komunikacji z pacjentami/pacjenci niezgłaszający IRR oraz brak wiedzy/możliwości przewidywania prawdopodobieństwa lub nasilenia indywidualnego ryzyka IRR u pacjenta.

Uczestnicy zgodzili się, że wcześniejsze reakcje niepożądane były głównym czynnikiem przy rozważaniu leczenia wstępnego potencjalnych ogólnoustrojowych IRR i średnio uznali je za najwyższy priorytet. Uczestnicy uznali za wysoce nieprawdopodobne zalecanie leczenia wstępnego ogólnoustrojowych IRR dla pierwszych pięciu dawek ofatumumabu, niezależnie od czynników pacjenta, a także jakichkolwiek opcji leczenia wstępnego ogólnoustrojowych IRR. Zdecydowanie zgodzili się, że prawdopodobnie nie zaleciliby ciepła przy pierwszej, drugiej i trzeciej dawce, a także pory dnia wstrzyknięcia tylko przy pierwszej dawce.

Większość uczestników umieściła nasilenie i rodzaj działań niepożądanych w pierwszej piątce najważniejszych czynników przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia po wstrzyknięciu w przypadku ogólnoustrojowych IRR, chociaż nie osiągnięto konsensusu dla żadnego z ocenianych czynników. Uczestnicy uznali za wysoce nieprawdopodobne zalecanie jakiejkolwiek opcji leczenia po wstrzyknięciu ogólnoustrojowych IRR przy pierwszej i/lub drugiej dawce, osiągając konsensus dotyczący ciepła i pory dnia wstrzyknięcia we wszystkich opcjach dawkowania. Ponadto, przy pierwszej, drugiej i trzeciej dawce, a także przy wszystkich dawkach, uczestnicy zdecydowanie zgodzili się, że wysoce nieprawdopodobne jest zalecanie leków przeciwhistaminowych po wstrzyknięciu.

Uczestnicy nie osiągnęli konsensusu w zakresie zalecania ciepła, nawodnienia, lodu i pory dnia wstrzyknięcia w celu zarządzania potencjalnymi IRR, kluczowych barier dla PwRMS w skutecznym zarządzaniu potencjalnymi IRR, znaczenia czynników pacjenta do rozważenia w przypadku opcji leczenia wstępnego potencjalnych ogólnoustrojowych IRR u PwRMS rozpoczynających ofatumumab, oraz znaczenia czynników pacjenta do rozważenia w przypadku opcji leczenia po wstrzyknięciu potencjalnych ogólnoustrojowych IRR w rundzie 3. Uczestnicy byli bardzo niechętni do zalecania leczenia wstępnego ogólnoustrojowych IRR niezależnie od czynnika poziomu pacjenta. Konsensus dotyczący prawdopodobieństwa przepisywania opcji leczenia wstępnego w celu zarządzania ogólnoustrojowymi IRR przy rozważaniu czynników pacjenta we wszystkich dawkach zaobserwowano dla większości opcji z wyjątkiem preferencji pacjenta, wcześniejszych reakcji niepożądanych i znacznej liczby wcześniej istniejących alergii na leki. Konsensus nie zmienił się w żadnych kluczowych obszarach między rundami 1 i 3.

Jak interpretować wyniki badania Delphi w kontekście ograniczeń?

Chociaż proces konsensusu Delphi jest cenną metodą gromadzenia opinii ekspertów, należy wziąć pod uwagę ograniczenia badania przy interpretacji wyników. Metoda Delphi ma na celu zmniejszenie wpływu dominujących osób poprzez anonimowe odpowiedzi; jednak iteracyjny charakter procesu może nadal pozwalać na wpływanie grupy przez bardziej wpływowe głosy. Kolejne rundy pytań mogą nieumyślnie prowadzić do zgodności opinii, pod wpływem odpowiedzi we wcześniejszych rundach. Jednakże wykorzystanie w tym badaniu wirtualnego webinaru z anonimowymi uczestnikami w drugiej rundzie prawdopodobnie złagodziło potencjał zbyt dużego wpływu dominujących osób na odpowiedzi grupy.

Istotnym ograniczeniem procesu Delphi jest potencjalna homogeniczność panelu ekspertów. Mimo wysiłków mających na celu uwzględnienie różnorodnych punktów widzenia, wybór ekspertów często skłania się ku osobom o podobnym pochodzeniu lub doświadczeniach, co może prowadzić do konsensusu, który odzwierciedla węższy zakres dziedziny niż zamierzony. Wyniki przedstawione tutaj opierają się na doświadczeniu klinicznym uczestniczących ekspertów z USA i dlatego mogą nie reprezentować doświadczeń lub percepcji HCP praktykujących poza USA, którzy regularnie stosują ofatumumab u PwRMS. Ponadto, pacjenci nie byli bezpośrednio oceniani w tym badaniu. W związku z tym istnieje możliwość, że percepcja HCP może nie odzwierciedlać dokładnie doświadczenia pacjenta.

Ponieważ uczestnicy zgłosili się na ochotnika i otrzymali wynagrodzenie za swój udział, na wyniki tego badania mógł wpłynąć błąd samoselekcji. Aby zmniejszyć potencjalne konflikty interesów i zminimalizować uprzedzenia, dane zbierano w sposób podwójnie zaślepiony, a doradcy badania byli zewnętrzni w stosunku do sponsora badania. Jednakże finansowa relacja między sponsorem badania a doradcami badania mogła wprowadzić potencjalne uprzedzenie w sposobie sformułowania niektórych pytań w kwestionariuszu badania. Chociaż wyżej wymienione ograniczenia należy wziąć pod uwagę przy interpretacji tego badania, nie umniejszają one znaczenia ustaleń badania.

W tym badaniu konsensus wśród tych ekspertów wskazywał, że prawdopodobieństwo wystąpienia miejscowych lub ogólnoustrojowych IRR podczas podawania ofatumumabu w praktyce klinicznej jest bardzo niskie. Ponadto, eksperci ci bardzo niechętnie zalecali stosowanie środków przed i/lub po leczeniu IRR związanych z ofatumumabem. Badanie to dostarcza cennych informacji od klinicystów dotyczących możliwego występowania i zarządzania IRR związanymi z ofatumumabem u PwRMS w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Badanie metodą Delphi przeprowadzone wśród 40 ekspertów medycznych wykazało, że ofatumumab, pierwszy lek deplecyjny limfocytów B do samodzielnego podawania w warunkach domowych, charakteryzuje się niskim ryzykiem wystąpienia reakcji związanych z wstrzyknięciem (IRR). Eksperci zgodnie uznali za mało prawdopodobne występowanie zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych IRR, niezależnie od stopnia ich nasilenia. W przypadku wystąpienia reakcji ogólnoustrojowych najczęściej zalecanym środkiem był acetaminofen/paracetamol. Badanie wykazało, że eksperci są bardzo powściągliwi w zalecaniu premedykacji przed wstrzyknięciem oraz leczenia po podaniu leku. Głównym wyzwaniem w zarządzaniu IRR okazał się brak odpowiedniej komunikacji z pacjentami oraz trudności w przewidywaniu indywidualnego ryzyka wystąpienia reakcji. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki badania potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa ofatumumabu w praktyce klinicznej.