- Jak ofatumumab sprawdza się w rzeczywistej praktyce klinicznej poza badaniami rejestracyjnymi
- Dlaczego ocena kruchości pacjenta może przewidzieć ryzyko progresji niepełnosprawności
- Które grupy pacjentów z RMS odnoszą największe korzyści z terapii ofatumumabem
- Jakie działania niepożądane występują najczęściej i jak wpływają na kontynuację leczenia
Czy ofatumumab potwierdza swoją skuteczność poza badaniami klinicznymi?
Ofatumumab (OFA) – w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD20 – to stosunkowo nowy lek w terapii stwardnienia rozsianego, podawany w iniekcjach podskórnych w warunkach domowych. Chociaż badania ASCLEPIOS I i II wykazały jego wysoką skuteczność w kontrolowaniu aktywności choroby, dane z rzeczywistej praktyki klinicznej pozostają ograniczone. Tymczasem to właśnie real-world evidence pozwala ocenić, jak lek sprawdza się w rutynowej opiece nad pacjentami – poza rygorystycznymi kryteriami badań rejestracyjnych.
Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne przeprowadzone w 12 ośrodkach leczenia SM w środkowych Włoszech objęło 242 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią choroby (RMS), którzy rozpoczęli leczenie ofatumumabem między kwietniem 2022 a styczniem 2024 roku. Średni czas obserwacji wyniósł 15,4±5,4 miesiąca, a wszyscy pacjenci ukończyli co najmniej 12-miesięczny follow-up. Badacze analizowali nie tylko standardowe parametry skuteczności – takie jak roczna częstość nawrotów (ARR), aktywność w MRI czy zmiany w skali EDSS – ale także wpływ kruchości (frailty) na długoterminową progresję niepełnosprawności.
Wśród uczestników 39,2% stanowili pacjenci dotychczas nieleczeni (treatment-naïve), pozostali przechodzili na OFA z innych terapii modyfikujących przebieg choroby (DMT). Średni wiek wynosił 38,9±10,3 lat, kobiety stanowiły 67,3% grupy badanej, a mediana EDSS na początku terapii wynosiła 2,0 punktu. Taki profil demograficzny odzwierciedla typową populację pacjentów z RMS w codziennej praktyce neurologicznej.
Jak ofatumumab wpływa na częstość nawrotów i aktywność zapalną?
Najważniejszym wynikiem badania jest spektakularna redukcja częstości nawrotów. ARR spadło z 0,9 w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem OFA do zaledwie 0,02 po 24 miesiącach terapii (p<0,001). W praktyce oznacza to, że podczas obserwacji tylko 4 pacjentów (1,6%) doświadczyło nawrotu klinicznego – wszystkie przypadki wystąpiły w pierwszych 6 miesiącach leczenia i dotyczyły osób, które przeszły na OFA z innych DMT (fingolimod, natalizumab, dimetylfumaran).
Fakt, że żaden nawrót nie wystąpił po upływie pierwszego półrocza, sugeruje szybkie i trwałe działanie przeciwzapalne ofatumumabu w warunkach rzeczywistej praktyki. Średni czas do pierwszego nawrotu wynosił 3,0±1,8 miesiąca od rozpoczęcia terapii. Prawdopodobnie zjawisko to odzwierciedla przejściową reaktywację choroby związaną z wcześniejszą terapią i relatywnie krótkimi okresami washout (mediana 4 tygodnie, IQR 2–15 tygodni).
Również dane z rezonansu magnetycznego potwierdzają wysoką skuteczność OFA. Aktywność radiologiczna – definiowana jako obecność nowych lub powiększających się zmian T2 i/lub wzmacniających się po kontraście zmian T1 – została zaobserwowana u 10 pacjentów (4,1%) w ciągu pierwszych 6 miesięcy, u 3 (1,2%) po 12 miesiącach i u żadnego po 24 miesiącach. Co istotne, większość pacjentów z aktywnością MRI to osoby przechodzące z innych terapii, a niektóre już wcześniej wykazywały aktywność radiologiczną w początkowej fazie leczenia OFA.
- ARR spadło z 0,9 do 0,02 (redukcja o 98%)
- Tylko 1,6% pacjentów doświadczyło nawrotu klinicznego
- Brak nowej aktywności MRI po 24 miesiącach
- Wszyscy pacjenci z nawrotami przechodzili z innych DMT
Czy ofatumumab stabilizuje niepełnosprawność neurologiczną?
Mediana punktacji w skali EDSS pozostała stabilna przez cały okres obserwacji: 2,0 (IQR 1–3) przed rozpoczęciem OFA, 1,5 (IQR 1–2,5) po 12 miesiącach i 1,5 (IQR 1–2,5) po 24 miesiącach (p>0,05). Brak istotnego pogorszenia niepełnosprawności w tak długim okresie obserwacji świadczy o skutecznym kontrolowaniu procesów neurodegeneracyjnych przez ofatumumab.
Spośród 103 pacjentów, którzy ukończyli 24-miesięczną obserwację, 19 osób (18,4%) wykazało potwierdzoną progresję niepełnosprawności (CDP_24M). CDP definiowano jako wzrost punktacji EDSS o ≥1,5 punktu dla EDSS bazowego 0, ≥1 punkt dla EDSS 1,0–5,0 lub ≥0,5 punktu dla EDSS ≥5,5. Wśród pacjentów z progresją 53% stanowili switchers (głównie z natalizumabu), a 47% osoby dotychczas nieleczone.
Te wyniki są spójne z danymi z badań kontrolowanych ASCLEPIOS I/II oraz ALITHIOS, które również wykazały niski wskaźnik nawrotów i niemal całkowitą redukcję zmian w MRI. Co więcej, nasze obserwacje sugerują, że ofatumumab może wywierać szybki efekt w kontrolowaniu progresji niepełnosprawności już od pierwszych miesięcy terapii – co ma istotne znaczenie w kontekście wczesnego wdrażania wysokoskutecznych terapii w RMS.
Jakie działania niepożądane wiążą się ze stosowaniem ofatumumabu?
Profil bezpieczeństwa ofatumumabu w badaniu był korzystny. Najczęstszym działaniem niepożądanym był zespół grypopodobny występujący po pierwszej iniekcji – dotknął on 83 pacjentów (34,3%). Objawy te ustępowały w krótkim czasie i nie wymagały przerwania terapii. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano u 20 pacjentów (8,2%).
Infekcje wystąpiły u 45 pacjentów (18,5%), z czego 46,6% dotyczyło górnych dróg oddechowych, a 53,4% układu moczowego. Wszystkie zakażenia miały przebieg łagodny i nie wymagały hospitalizacji. Nie odnotowano ciężkich zakażeń oportunistycznych ani zgonów związanych z terapią.
Tylko 5 pacjentów przerwało leczenie OFA: 3 z powodu problemów z tolerancją, 1 z powodu zaostrzenia wcześniej istniejącej autoimmunologicznej trombocytopenii, 1 z powodu ciąży. Warto podkreślić, że ciąża przebiegła bez powikłań, a noworodek nie wykazywał żadnych nieprawidłowości (długość: 50 cm, waga: 2790 g, wskaźnik Apgar: 9/10).
“Nasze wyniki potwierdzają, że ofatumumab jest dobrze tolerowany w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, a większość działań niepożądanych ma charakter przejściowy i łagodny” – podkreślają autorzy badania.
Dlaczego kruchość przewiduje progresję niepełnosprawności?
Jednym z najbardziej innowacyjnych aspektów badania było włączenie oceny kruchości (frailty) jako potencjalnego predyktora długoterminowej progresji niepełnosprawności. Kruchość mierzono za pomocą 42-pozycyjnego wskaźnika frailty index (FI), który uwzględnia deficyty zdrowotne niezwiązane z SM – takie jak objawy kliniczne (zmęczenie, zawroty głowy, ból), upośledzenia funkcjonalne, choroby współistniejące (nadciśnienie, cukrzyca, depresja) oraz niepełnosprawności niepowiązane z SM.
W grupie 239 pacjentów mediana FI wynosiła 0,02 (IQR 0–0,09). Pacjentów podzielono na trzy kategorie: relatively fit (FI ≤0,10; n=187), least fit (0,10
Kluczowym odkryciem było, że wyższy wskaźnik FI na początku leczenia stanowił silny niezależny predyktor 24-miesięcznej potwierdzonej progresji niepełnosprawności (OR 1,05×10⁵, 95% CI 6,26×10¹³–1,78×10⁹⁶, p=0,0068) – nawet po uwzględnieniu wieku, płci, czasu trwania choroby, statusu treatment-naïve i bazowego EDSS. Model predykcyjny wykazał dobrą moc dyskryminacyjną (AUC=0,84).
Wśród pacjentów zakwalifikowanych jako relatively fit 15% doświadczyło CDP, w grupie least fit odsetek ten wynosił 15,4%, natomiast w grupie frail aż 50%. Ten gradient sugeruje, że kruchość może odzwierciedlać elementy fizjologicznej podatności, które nie są w pełni ujmowane przez tradycyjne skale niepełnosprawności, takie jak EDSS.
Co oznacza ocena kruchości dla praktyki neurologicznej?
Wyniki badania podkreślają potrzebę włączenia oceny kruchości do rutynowej oceny klinicznej pacjentów z SM. Identyfikacja pacjentów z wysokim wskaźnikiem FI na początku terapii może pomóc w stratyfikacji prognostycznej, dostosowaniu strategii follow-up oraz realistycznym określeniu oczekiwań terapeutycznych. Warto podkreślić, że wysoki wskaźnik kruchości nie dyskwalifikuje pacjenta z leczenia wysokoskutecznymi DMT – wręcz przeciwnie, sugeruje potrzebę bardziej spersonalizowanego podejścia, łączącego terapię SM z aktywnym monitorowaniem i leczeniem chorób współistniejących.
Z perspektywy patofizjologicznej kruchość może nasilać procesy neurodegeneracyjne leżące u podstaw progresji SM – takie jak przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondriów, utrata proteostazy oraz upośledzone mechanizmy naprawcze. Te procesy są szczególnie istotne w kontekście coraz większej świadomości, że patofizjologia SM obejmuje złożoną interakcję między zapaleniem a neurodegeneracją już od najwcześniejszych etapów choroby.
Płeć męska również okazała się niezależnym czynnikiem ryzyka progresji (OR=5,25, 95% CI 1,09–25,4, p=0,039), co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami wskazującymi na bardziej agresywny przebieg SM u mężczyzn. Wiek wykazywał tendencję do zwiększonego ryzyka, ale nie osiągnął istotności statystycznej (OR=1,08, 95% CI 0,99–1,17, p=0,081).
Interesujące jest, że nie znaleziono związku między FI a liczbą nawrotów podczas leczenia OFA (p=0,9). Może to wynikać z krótkiego czasu obserwacji, wysokiej skuteczności OFA w redukcji stanu zapalnego oraz niewielkiej liczby nawrotów w badanej grupie – co ogranicza moc statystyczną do wykrycia takich zależności.
Jak te wyniki wpisują się w aktualną wiedzę o terapii SM?
Nasze obserwacje są zgodne z rosnącym korpusem dowodów wspierających wczesne wdrażanie wysokoskutecznych terapii w RMS. W badanej grupie około 40% pacjentów było treatment-naïve, a 53% switchers przechodziło na pierwszą zmianę DMT – co sugeruje proaktywne podejście terapeutyczne w uczestniczących ośrodkach leczenia SM.
Wyniki potwierdzają również dane z wcześniejszych, choć krótszych obserwacji real-world. Dwa niedawne badania kohortowe wykazały podobną skuteczność OFA, choć obejmowały starszych pacjentów o dłuższym czasie trwania choroby. Nasze badanie rozszerza te obserwacje, dostarczając danych o skuteczności i bezpieczeństwie OFA w perspektywie do 24 miesięcy w warunkach rzeczywistej praktyki.
Warto również podkreślić, że ofatumumab jest porównywalny pod względem skuteczności z innymi wysokoskutecznymi przeciwciałami monoklonalnymi (alemtuzumab, natalizumab, okrelizumab) i plasuje się wśród najskuteczniejszych DMT w redukcji ARR u pacjentów z RMS. Dodatkowo, możliwość samodzielnego podawania w warunkach domowych zwiększa wygodę i autonomię pacjentów – co ma istotne znaczenie dla przestrzegania zaleceń terapeutycznych.
Jakie są ograniczenia tego badania?
Retrospektywny charakter analizy mógł wprowadzić pewne błędy selekcyjne i informacyjne. Czas obserwacji oraz protokoły obrazowania różniły się nieznacznie między ośrodkami, a długoterminowe wyniki poza 24 miesiącami nie były dostępne. Heterogeniczność skanerów MRI i protokołów akwizycji stanowi istotne ograniczenie – choć starano się wykonywać badania kontrolne tym samym sprzętem i protokołem co badanie bazowe, pewna zmienność była nieunikniona w warunkach rzeczywistej praktyki.
Niewielka liczba pacjentów z nawrotami klinicznymi (n=4) ograniczyła moc statystyczną do wykrywania związków między FI a aktywnością zapalną. Brak korelacji między kruchością a nawrotami może również wynikać z krótkiego czasu obserwacji oraz wysokiej skuteczności OFA w tłumieniu stanu zapalnego w porównaniu z terapiami o umiarkowanej skuteczności.
Pomimo tych ograniczeń wieloośrodkowy charakter badania i duża liczebność próby zwiększają możliwość generalizacji wyników. Wszyscy badacze przeszli standaryzowane szkolenie w zakresie stosowania FI, oceny kliniczne przeprowadzali neurolodzy certyfikowani przez Neurostatus, a oceny radiologiczne wykonywali neuroradiolodzy ze specjalizacją w SM – co minimalizuje zmienność międzyobserwatorską.
Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki klinicznej?
Badanie dostarcza przekonujących dowodów z rzeczywistej praktyki na wysoką skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa ofatumumabu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego. Trwała redukcja częstości nawrotów, aktywności w MRI oraz stabilizacja niepełnosprawności neurologicznej w 24-miesięcznej obserwacji wspierają wczesne wdrażanie OFA jako wysokoskutecznej terapii. Szybkie działanie przeciwzapalne – widoczne już w pierwszym roku leczenia – ma szczególne znaczenie w kontekście zapobiegania nieodwracalnym uszkodzeniom ośrodkowego układu nerwowego.
Co równie istotne, badanie po raz pierwszy wykazuje, że ocena kruchości – odzwierciedlającej skumulowane deficyty zdrowotne niezwiązane z SM – ma wartość prognostyczną w przewidywaniu długoterminowej progresji niepełnosprawności. Włączenie wskaźnika frailty do rutynowej oceny klinicznej może pomóc w identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem progresji, umożliwiając bardziej spersonalizowane strategie terapeutyczne i intensywniejszy monitoring. Kruchość nie powinna być traktowana jako przeciwwskazanie do stosowania DMT, lecz jako sygnał do holistycznego podejścia łączącego leczenie SM z aktywnym zarządzaniem chorobami współistniejącymi.
Przyszłe prospektywne badania o dłuższym czasie obserwacji są potrzebne, aby potwierdzić rolę kruchości w prognozowaniu przebiegu SM i zoptymalizować indywidualizowane strategie terapeutyczne. Dostęp do wysokoskutecznych terapii, takich jak ofatumumab, może znacząco zmniejszyć obciążenie chorobą, spowolnić progresję RMS i przyczynić się do długoterminowej poprawy jakości życia pacjentów.
Pytania i odpowiedzi
❓ U których pacjentów ofatumumab przynosi najlepsze efekty?
Ofatumumab wykazuje wysoką skuteczność zarówno u pacjentów dotychczas nieleczonych (treatment-naïve), jak i u tych przechodzących z innych terapii modyfikujących przebieg choroby. Badanie pokazało, że 98% redukcji częstości nawrotów i niemal całkowita eliminacja aktywności MRI występuje niezależnie od wcześniejszego leczenia. Warto jednak pamiętać, że wszyscy pacjenci z nawrotami klinicznymi w badaniu to osoby przechodzące z innych DMT w pierwszych 6 miesiącach terapii.
❓ Jakie są najczęstsze działania niepożądane ofatumumabu?
Najczęstszym działaniem niepożądanym jest zespół grypopodobny po pierwszej iniekcji, który wystąpił u 34,3% pacjentów, ale ustępował samoistnie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia dotknęły 8,2% chorych. Infekcje (18,5%) miały przebieg łagodny i nie wymagały hospitalizacji – najczęściej dotyczyły górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Tylko 2% pacjentów przerwało terapię z powodu działań niepożądanych.
❓ Co to jest wskaźnik kruchości i dlaczego ma znaczenie w SM?
Wskaźnik kruchości (frailty index, FI) to narzędzie oceniające skumulowane deficyty zdrowotne niezwiązane z SM – takie jak choroby współistniejące, upośledzenia funkcjonalne czy objawy ogólne. W badaniu wykazano, że wyższy FI na początku leczenia jest niezależnym predyktorem 24-miesięcznej progresji niepełnosprawności. Pacjenci z grupy “frail” mieli 50% ryzyko progresji, podczas gdy “relatively fit” tylko 15%, co sugeruje potrzebę holistycznego podejścia łączącego leczenie SM z zarządzaniem chorobami współistniejącymi.
❓ Jak szybko ofatumumab zaczyna działać?
Ofatumumab wykazuje szybkie działanie przeciwzapalne – wszystkie nawroty kliniczne w badaniu wystąpiły w pierwszych 6 miesiącach terapii, a po tym okresie nie odnotowano żadnych nowych nawrotów. Aktywność radiologiczna w MRI również znacząco spadała w czasie – z 4,1% pacjentów z aktywnością w pierwszych 6 miesiącach do 1,2% po 12 miesiącach i 0% po 24 miesiącach. To sugeruje, że lek wywiera trwały efekt terapeutyczny już od wczesnych faz leczenia.
