Ofatumumab w zapaleniu błony naczyniowej i SM – nowe dane kliniczne

Czy ofatumumab to przełom w leczeniu zapalenia błony naczyniowej?

Ofatumumab skuteczny w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka związanego ze stwardnieniem rozsianym – nowe doniesienia kliniczne

Zapalenie błony naczyniowej oka (uveitis) stanowi istotną przyczynę upośledzenia widzenia, szczególnie u osób w wieku produkcyjnym, odpowiadając za około 10-15% przypadków ślepoty prawnej w Stanach Zjednoczonych. Schorzenie to występuje częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM) w porównaniu do populacji ogólnej. Z SM mogą wiązać się różne formy zapalenia błony naczyniowej, w tym zapalenie pośrednie oraz zapalenie naczyń siatkówki. Leczenie zapalenia błony naczyniowej związanego z SM wymaga zwykle współpracy między neurologiem a okulistą. Idealnym rozwiązaniem byłoby zastosowanie terapii immunomodulującej, która skutecznie oddziaływałaby zarówno na chorobę ośrodkowego układu nerwowego, jak i na stan zapalny oka, jednak nie zawsze jest to możliwe. Dla przykładu, inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa), skuteczne w leczeniu zapalenia błony naczyniowej, są przeciwwskazane u pacjentów z SM ze względu na ryzyko nasilenia demielinizacji. Z kolei inne leki biologiczne, takie jak przeciwciała anty-CD20 – rytuksymab i okrelizumab, mogą być skuteczne w leczeniu obu chorób.

Opublikowana niedawno seria przypadków klinicznych wskazuje, że ofatumumab (Kesimpta; Novartis AG), nowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 zatwierdzone w 2020 roku do leczenia nawracających postaci SM, może być skuteczny również w terapii zapalenia błony naczyniowej związanego z tą chorobą. W przeciwieństwie do rytuksymabu i okrelizumabu, które są podawane w postaci infuzji dożylnych, ofatumumab jest samodzielnie aplikowany przez pacjenta w formie comiesięcznych iniekcji podskórnych. Lek ten wiąże się silnie z epitopem błonowym CD20, który różni się od miejsca wiązania rytuksymabu i okrelizumabu. Przełomowe badanie MIRROR oceniające skuteczność i bezpieczeństwo ofatumumabu wykazało około 65% redukcję skumulowanej liczby nowych zmian w SM dla wszystkich grup dawkowania ofatumumabu w porównaniu do placebo. Ofatumumab osiąga niemal całkowitą deplecję limfocytów B przy niższym stężeniu niż wcześniejsze przeciwciała monoklonalne anty-CD20 ze względu na jego wyższą potencję i powinowactwo do limfocytów B.

Jakie są wyniki terapii ofatumumabem w praktyce klinicznej?

Chociaż korzyści ofatumumabu w leczeniu SM zostały dobrze zbadane, jego wpływ na wewnątrzgałkowy stan zapalny nie był dotychczas opisywany. Przedstawiona seria przypadków dotyczy trzech pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z SM, u których wewnątrzgałkowy stan zapalny dobrze odpowiedział na leczenie ofatumumabem. Przeprowadzono retrospektywny przegląd dokumentacji pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej, którzy mieli również rozpoznanie stwardnienia rozsianego i byli leczeni ofatumumabem. Zostali oni przestawieni na ofatumumab specjalnie w celu leczenia stwardnienia rozsianego. Badanie otrzymało zgodę Colorado Multiple Institutional Review Board, a wszystkie badania były zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Dane kliniczne obejmowały najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (BCVA), ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP), wyniki badania oraz obrazowanie okulistyczne z pierwszej wizyty i ostatniej wizyty kontrolnej, w tym stopień zapalenia komory przedniej i ciała szklistego oceniany zgodnie z kryteriami Standardization of Uveitis Nomenclature.

Pierwszy z opisanych przypadków dotyczy 26-letniego transseksualnego mężczyzny na terapii hormonalnej zastępczej z historią migren leczonych sumatryptanem, u którego w wieku 19 lat stwierdzono bolesne parestezje oraz obustronne zamykające zapalenie naczyń siatkówki. W badaniu MRI mózgu wykazano liczne zmiany T2, a w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono obecność prążków oligoklonalnych. Zdiagnozowano nawracającą postać SM według kryteriów McDonalda z 2017 roku i rozpoczęto comiesięczne iniekcje ofatumumabu. Wstępna ocena okulistyczna pięć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ofatumumabem wykazała ostrość wzroku 20/20 w obu oczach z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. W badaniu stwierdzono głęboką i spokojną komorę przednią obustronnie, komórki w ciele szklistym (1+) obustronnie oraz osłonki naczyniowe w obu oczach z przekrwieniem lewej tarczy nerwu wzrokowego. Wstępna optyczna koherentna tomografia (OCT) wykazała prawidłowy zarys dołka bez obrzęku plamki żółtej typu cystoidalnego. Początkowa angiografia fluoresceinowa (FA) wykazała łagodny wyciek z tarczy nerwu wzrokowego i rozlane zapalenie żył oraz obwodowe obszary bez perfuzji w obu oczach, bez neowaskularyzacji. Dziewiętnaście miesięcy po rozpoczęciu leczenia ofatumumabem SM pacjenta była stabilna klinicznie i radiologicznie, a on sam nie zgłaszał żadnych zmian widzenia. Jego ostrość wzroku pozostała na poziomie 20/20 w obu oczach, z jedynie śladowymi komórkami w ciele szklistym prawego oka i rzadkimi komórkami w ciele szklistym lewego oka. Badanie dna oka wykazało osłonki naczyniowe w obu oczach i przekrwienie lewej tarczy nerwu wzrokowego. OCT pozostało stabilne w obu oczach. FA wykazała znaczącą dalszą poprawę wycieku z tarczy nerwu wzrokowego, zapalenia żył i obwodowego wykrzepiania w obu oczach.

Drugi przypadek dotyczy 41-letniego mężczyzny z długą historią obustronnego zapalenia błony naczyniowej pośredniego od 19. roku życia, powikłanego obrzękiem plamki żółtej typu cystoidalnego w lewym oku, prowadzącym do centralnego zaniku plamki. Wcześniejsze leczenie obejmowało miejscowe i doustne kortykosteroidy. Wcześniejsze badania nie wykazały żadnej choroby ogólnoustrojowej. Początkowa ostrość wzroku wynosiła 20/20 w prawym oku i 20/125 w lewym oku z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym obustronnie. Badanie dna oka wykazało obustronne komórki w ciele szklistym przednim (2+) z umiarkowanym obwodowym nawarstwieniem śnieżnym. Zdjęcia kolorowe dna oka były w granicach normy. Badanie OCT nie wykazało obrzęku plamki żółtej typu cystoidalnego, ale wykazało zanik plamki w lewym oku. Początkowa angiografia fluoresceinowa wykazała rozległy obustronny wyciek naczyniowy z łagodnym obrzękiem plamki żółtej typu cystoidalnego. W trakcie obserwacji pacjent otrzymał wiele miejscowych iniekcji kortykosteroidów, w tym kilka obustronnych iniekcji acetonidu triamcynolonu pod torebkę Tenona i obustronne iniekcje 0,7 mg implantu deksametazonu do ciała szklistego, z poprawą komórek ciała szklistego i zmniejszonym wyciekiem naczyniowym oraz CME w FA. Nie zaobserwowano wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego po iniekcjach STA, ale wystąpił wzrost ciśnienia po iniekcjach implantu deksametazonu do ciała szklistego, wymagający krótkiego kursu kropli łączonych Dorzolamid-Timolol dwa razy dziennie obustronnie, z ostateczną normalizacją ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Trzy lata po pierwszej prezentacji u pacjenta rozwinęły się problemy z równowagą, trudności z chodzeniem, epizody drętwienia twarzy i lewego ramienia oraz dysfagia. MRI mózgu wykazało aktywne blaszki demielinizacyjne. Formalnie zdiagnozowano stwardnienie rozsiane według kryteriów McDonalda z 2017 roku i rozpoczęto podawanie okrelizumabu w dawce 600 mg w infuzjach dożylnych co 6 miesięcy. Po rozpoczęciu leczenia okrelizumabem pacjent nadal wymagał corocznych iniekcji STA z powodu utrzymującego się wycieku naczyniowego w FA, pomimo radiologicznie stabilnego SM ze spowolnioną progresją kliniczną. Pacjent został ostatecznie przestawiony na comiesięczne, samodzielnie podawane iniekcje ofatumumabu przez swojego neurologa z powodu barier ubezpieczeniowych i trudności z transportem na wizyty infuzyjne. W ciągu 10 miesięcy po rozpoczęciu leczenia ofatumumabem SM pacjenta pozostało klinicznie i radiograficznie stabilne, a zapalenie błony naczyniowej pozostało spokojne z ustąpieniem obwodowego wycieku w FA. OCT pozostało stabilne w obu oczach. W tym czasie pacjent nie wymagał dalszych miejscowych iniekcji kortykosteroidów. Ostateczna ostrość wzroku wynosiła 20/50 w prawym oku i 20/200 w lewym. Proponowana teoria spadku ostrości wzroku u tego pacjenta może być wieloczynnikowa, w tym wieloletnie uszkodzenia spowodowane wcześniej niewystarczająco leczonym wewnątrzgałkowym stanem zapalnym, zmiany refrakcyjne, które prawdopodobnie wymagają teraz noszenia okularów, oraz zmiany błony przedsiatkówkowej w prawym oku.

Trzeci przypadek to 51-letnia kobieta z historią SM zdiagnozowaną w wieku 41 lat i zapaleniem tęczówki i ciała rzęskowego zdiagnozowanym w wieku 42 lat. Początkowo prezentowała komórki w komorze przedniej (2+) w lewym oku i rozpoczęto leczenie octanem prednizolonu 1% cztery razy dziennie. Następnie rozpoczęto leczenie metotreksatem, które przerwano z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Następnie przestawiono ją na mykofenolan mofetylu w dawce 1500 mg dwa razy dziennie i była dobrze kontrolowana na octanie prednizolonu 1% dwa razy dziennie. Jednakże wielokrotne próby zmniejszenia dawki octanu prednizolonu prowadziły do nawrotów przedniego zapalenia błony naczyniowej. Neurolog pacjentki rozpoczął leczenie ofatumumabem i poprosił o zaprzestanie podawania mykofenolanu. Trzy miesiące po zaprzestaniu podawania mykofenolanu i rozpoczęciu leczenia ofatumumabem pacjentka pozostawała spokojna przy stosowaniu octanu prednizolonu raz dziennie. Nadal pozostawała spokojna na tym schemacie przez łącznie dziewięć miesięcy po rozpoczęciu leczenia ofatumumabem. Dalsze próby zmniejszenia miejscowych kortykosteroidów nie były podejmowane na prośbę jej lekarza jaskry, aby pomóc w zapobieganiu bliznowacenia wokół wcześniejszego szantu rurowego. Ostateczna ostrość wzroku wynosiła 20/20 w obu oczach z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Pacjentka pozostała pod opieką tego samego specjalisty ds. zapalenia błony naczyniowej. Chociaż jej historia kliniczna, badania i interpretacja wcześniejszych obrazów pozostały w jej dokumentacji medycznej, specjalista ds. zapalenia błony naczyniowej zmienił praktyki i nie miał już fizycznego dostępu do zdjęć pacjentki i testów diagnostycznych.

Ta seria przypadków opisuje przebieg kliniczny trzech pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z SM, u których wewnątrzgałkowy stan zapalny dobrze odpowiedział na monoterapię ofatumumabem. Dwóch pacjentów z pośrednim zapaleniem błony naczyniowej i zapaleniem naczyń siatkówki osiągnęło dobrą kontrolę komórek ciała szklistego i wycieku angiograficznego, a trzeci pacjent z nawracającym przednim zapaleniem błony naczyniowej utrzymał dobrą kontrolę komórek AC przy minimalnej miejscowej terapii kortykosteroidowej po rozpoczęciu leczenia ofatumumabem. Ta seria jest pierwszą, która pokazuje, że ofatumumab może okazać się korzystny w leczeniu stanu zapalnego oczu oprócz choroby CNS i może zmniejszyć potrzebę dodatkowej terapii kortykosteroidowej ocznej.

Jakie mechanizmy immunologiczne leżą u podstaw skuteczności ofatumumabu?

Chociaż etiologia zapalenia błony naczyniowej związanego z SM nie została w pełni wyjaśniona, postulowano różne mechanizmy immunologiczne. Zaproponowano kilka teorii, w tym autoimmunizację przeciwko antygenom mieliny, takim jak białko zasadowe mieliny (MBP), a także antygenom niemielinowym współwystępującym w błonie naczyniowej i CNS. Może to prowadzić do reaktywności krzyżowej, która przyczynia się do wewnątrzgałkowego stanu zapalnego. Dodatkowo aktywowane patogenne limfocyty T mogą nie reagować na sygnały regulacyjne, prowadząc do uwolnienia mediatorów zapalnych.

Nowsze dowody wykazały, że limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie SM poprzez odpowiedzi autoimmunologiczne zależne od antygenu i poprzez regulację krzyżową limfocytów T pomocniczych. Limfocyty B stały się zatem specyficznym celem terapii mających na celu ograniczenie aktywności choroby u pacjentów z nawracającym SM. Opracowano i udowodniono skuteczność różnych terapii przeciwciałami anty-CD20 w leczeniu SM, w tym rytuksymabu, ublituksymabu i okrelizumabu. W porównaniu z alternatywnymi terapiami anty-CD20, które są podawane w postaci infuzji, ofatumumab oferuje logistyczną przewagę jako lek podskórny, który może być podawany w domu. Przełomowe badanie MIRROR, które oceniało wpływ dawki ofatumumabu na wyniki bezpieczeństwa i skuteczności w SM, wykazało 65% redukcję skumulowanej liczby nowych zmian w 12 tygodniu. Nasze rozumowanie jest takie, że radiograficzna stabilność choroby SM udowodniona w tym badaniu przy jednoczesnej zależnej od dawki deplecji limfocytów B przekładałaby się na minimalny czas trwania terapii w celu kontroli lub leczenia wewnątrzgałkowego stanu zapalnego związanego z SM.

Jakie strategie leczenia długoterminowego się sprawdzają?

W przypadku zapalenia błony naczyniowej związanego z SM krótkoterminowe leczenie obejmuje kortykosteroidy – ogólnoustrojowe, miejscowe, okołogałkowe lub do ciała szklistego. Jednak zarówno miejscowe terapie kortykosteroidowe są znane z przyspieszania rozwoju zaćmy i mogą zwiększać ryzyko jaskry. Dlatego preferowanym sposobem długoterminowego leczenia jest immunosupresja oszczędzająca sterydy. Jednak inhibitory TNF-alfa, takie jak adalimumab i infliksimab, są przeciwwskazane u pacjentów z SM, a liczba innych opcji immunosupresyjnych, które przynoszą korzyści zarówno w SM, jak i zapaleniu błony naczyniowej, jest bardziej ograniczona. Wiedza, że ofatumumab może być skutecznym leczeniem zarówno choroby CNS, jak i oczu, będzie korzystna dla klinicystów leczących tych złożonych pacjentów.

Ta seria przypadków pokazała trzy obiecujące przykłady zapalenia błony naczyniowej związanego z SM, które było dobrze kontrolowane ofatumumabem. Większe badania będą pomocne w dalszym badaniu roli tego leku w leczeniu zapalenia błony naczyniowej związanego z SM. Przypadki te podkreślają potencjalną rolę ofatumumabu w leczeniu zapalenia błony naczyniowej związanego z SM.

Podsumowanie

Ofatumumab, nowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 zatwierdzone w 2020 roku do leczenia nawracających postaci stwardnienia rozsianego, może stanowić przełom w terapii zapalenia błony naczyniowej oka związanego z tą chorobą. Seria trzech przypadków klinicznych wykazała, że lek ten skutecznie kontroluje zarówno objawy neurologiczne SM, jak i wewnątrzgałkowy stan zapalny. W przeciwieństwie do wcześniejszych terapii anty-CD20 podawanych dożylnie, ofatumumab jest aplikowany podskórnie raz w miesiącu przez samego pacjenta, co stanowi istotną przewagę logistyczną. Badania wykazały około 65% redukcję nowych zmian w SM przy jednoczesnej niemal całkowitej deplecji limfocytów B. U opisanych pacjentów zaobserwowano poprawę w zakresie komórek ciała szklistego, zmniejszenie wycieku naczyniowego i redukcję potrzeby stosowania kortykosteroidów. Mechanizm działania ofatumumabu opiera się na blokowaniu limfocytów B, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie zarówno SM, jak i zapalenia błony naczyniowej. Lek wiąże się z innym epitopem CD20 niż rytuksymab czy okrelizumab, wykazując wyższą potencję. Dotychczas głównym problemem w leczeniu pacjentów z oboma schorzeniami był brak terapii skutecznej jednocześnie w obu jednostkach chorobowych, szczególnie że inhibitory TNF-alfa, efektywne w zapaleniu błony naczyniowej, są przeciwwskazane w SM. Ofatumumab może wypełnić tę lukę terapeutyczną, oferując monoterapię dla obu stanów chorobowych przy jednoczesnym zmniejszeniu ekspozycji na kortykosteroidy i związane z nimi powikłania, takie jak jaskra czy zaćma.